更大片段插入？基因疗法先驱下注体内基因疗法，预计明年提交首个临床申请

在推出基因治疗生物技术公司 G2 Bio Companies，以及一家为罕见病提供服务的非营利组织后，Jim Wilson 的另一家基因编辑公司 iCURE 于近日完成了 5000 万美元的 A 轮融资，并正式走出隐匿模式。本轮融资由知名生命科学投资机构 Versant 和奥博资本领投。
iCURE 从 Wilson 的实验室授权获得了 13 条管线，其中几条管线是利用基因插入和替换的方式，用健康基因替换缺陷基因，在患者体内进行基因编辑工作，有可能一次性解决数百个突变。
同日，iCURE 也宣布和一家 biotech 公司 Precision BioSciences（以下简称 “Precision Bio”，纳斯达克：DTIL）达成合作，将利用后者的 ARCUS 基因组编辑平台开发同种异体 CAR-T 和体内基因疗法。

“创立 iCURE 的目的是专注于具有显着未满足需求的遗传疾病，在评估了不同的基因编辑技术和平台后，我们相信利用 ARCUS 平台会快速将几种候选药物推向临床。”iCURE 首席执行官 Joe Truitt 说道。
图 | iCURE 首席执行官 Joseph Truitt
大片段基因精准插入到基因组中相对较难，iCURE 又将如何攻克？
更适合新生儿治疗？
iCURE 源于 “肝脏” 的拉丁文 “iecur”，“我们在词尾添加了 e，意味着治愈。” 其首席执行官 Joseph Truitt 表示。自 iCURE 成立后，Truitt 就被聘请担任 CEO，此前，他在 Achillion Pharmaceuticals（已被亚力兄收购）工作 11 年，曾担任 CEO。
宾夕法尼亚大学和 Wilson 共同持有 iCURE 的股份。根据 iCURE 与宾夕法尼亚大学的协议，Wilson 实验室将对 iCURE 选定的管线进行临床前研究和制造，以及毒理实验，进入新药申请阶段时，将由 iCURE 接管并进行临床开发，如果获得批准，将进行商业化。
Precision Bio 也获得了 iCURE 的部分股份，如果 iCURE 利用 ARCUS 开发的产品进入市场，前者还将获得里程碑付款和销售费用。其业务开发主管 Cindy Atwell 对此次合作表示满意，“iCURE 临床试验结果也将为使用 ARCUS 的疗法提供对该技术的验证。” 该公司目前正通过内部研究与礼来合作进行基因敲除的试验。
根据 Truitt 的说法，iCURE 是两年前 Versant 董事总经理 Tom Woiwode 与 Wilson 举行的非正式会议的结果。Versant 是 Passage Bio 最初的投资者之一，Passage Bio 是威尔逊创立的现已上市的基因治疗公司。Versant 还投资了诸如 CRISPR Therapeutics 和 Graphite Bio 等。
过去多年，Wilson 一直在进行基因编辑的研究，特别关注基因疗法不起作用的新生儿疾病。在其中一项研究中，Wilson 表示，基因插入最适合作为新生儿治疗。“新生儿具有快速分裂的肝细胞，这对于基因编辑疗法是必要的，成人肝脏的分裂速度则相对较慢。”Truitt 解释道。
（来源：kakprosto.ru）
就该方式，Wilson 曾在家族性高胆固醇血症和鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症方面进行过研究，其动物数据让 Woiwode 兴奋不已，这促使 Versant 联系了 Passage Bio 的另一位投资者 OrbiMed。他们共同促进了 iCURE 的成立。
该公司从 Wilson 的实验室授权获得了 13 条管线，其中几条管线是利用基因插入的方式治疗罕见肝脏疾病，并已从 Precision Bio 授权将 ARCUS 用于 4 种肝脏适应症。作为交换，iCURE 将推进 Precision Bio 的 PCSK9 疗法进入家族性高胆固醇血症的第一阶段测试。
围绕 “敲入” 基因的一大挑战是靶细胞需要分裂。“但这对这些项目来说不是问题，因为目标人群是患有代谢疾病的新生儿。”Wilson 表示。

明年递交首个临床申请

事实上，Wilson 和 Precision Bio 早有合作。
过去 5 年，Wilson 和他的团队一直在研究生物体内对肝细胞基因组进行切割，然后插入正常的基因的相关机制。自从 80 年代后期他在实验室担任博士后以来，Wilson 就认为肝脏是基因治疗的一个重要目标。“因为很多疾病的根源都在肝脏。”Wilson 曾表示。
Wilson 及团队尝试了包括 CRISPR 在内的各种基因编辑工具，但收效甚微，直到使用 Precision Bio 的技术。这家位于北卡罗莱纳州的生物技术公司开发了一种名为 ARCUS 的平台。
ARCUS 是一个独特的、专有的、多功能的基因组编辑平台，其属性包括特异性、进行各种有效编辑（敲入、敲除和修复）的能力，从而实现一系列治疗性编辑。该平台基于一种称为 I-CreI 的天然基因组编辑酶，该酶从衣藻中进化而来，是一种归巢核酸内切酶，可以在细胞 DNA 中进行高强度特异性切割。
图 | ARCUS 平台优势（来源：Precision Bio 官网）
归巢核酸内切酶是一种非常罕见的内切酶，它们可以识别的 DNA 序列比经典的限制酶识别的范围要大。与基因编辑研究中的其它酶相比，I-CreI 酶仅有 364 个氨基酸，可用于插入、删除或者编辑 DNA。这也意味着，I-CreI 酶更容易被 AAV 递送。
2018 年，Wilson 和 Precision Bio 合作，并利用后者的 ARCUS 平台开发体内基因编辑平台。同年，Nature Biotechnology 上发表的文章表明，ARCUS 能够敲除猴子体内的胆固醇调节基因 PCSK9。今年 2 月，Wilson 在 Molecular Therapy 上发表了一篇论文，描述了三年的数据，显示 PCSK9 蛋白降低了 85%，同时低密度脂蛋白胆固醇水平降低了 56%。同样值得注意的是，一次性治疗继续证明是安全的，没有不良反应报告。
这为 iCURE 和 Precision Bio 的合作奠定了基础。该初创公司将使用 ARCUS，敲入健康基因或基因插入。
双方预计 2022 年初提交开始对家族性高胆固醇血症候选者进行临床测试的申请。与此同时，iCURE 还将从宾夕法尼亚大学选择适应症。Truitt 表示，“目前公司重点关注的两种疾病是苯丙酮尿症和鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症。另外两个将在以后选择。”
这项技术的递送工具同样使用了 AAV。上周，由于 AAV 基因疗法出现了毒性和安全性问题，FDA 咨询委员会召开了会议，就该疗法的动物和人体试验提出了建议。
在为期两天的会议期间，Wilson 参加了两场会议，并表示会议结果并不会影响 iCURE。“就与 iCURE 的合作而言，我在委员会听到的任何消息都不会影响临床前计划，”Wilson 说。
据悉，本轮资金将支持公司到 2023 年初，其中很大一部分将用于制造业。Truitt 也直言，与 Wilson 的合作让 iCURE 远远领先于大多数初创公司第一轮筹集的资金。
参考资料：

  • Genetic meds pioneer James Wilson has a new startup, this time in gene editing

  • The Tachi Yamada legacy tree continues to grow with a new gene editing biotech from Jim Wilson

  • https://www.fiercebiotech.com/biotech/iecure-emerges-50m-series-a-to-develop-gene-therapies-for-liver-disorders-jim-wilson-s-penn

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