五种非小细胞肺癌免疫治疗策略

肺癌排在男性癌症发病率的第一位，女性癌症发病率的第二位。肺癌分为两大组织学类型，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。非小细胞肺癌可分为四种亚型：肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、大细胞癌和支气管癌。

肿瘤发病率（文献1）

 非小细胞肺癌的免疫微环境

非小细胞肺癌适应性的信号及EGFR突变的信号诱导肿瘤微环境PD-L1上调。

肿瘤缺氧的环境，上调CD73，将ATP分解位ADO。ADO结合其受体，促进免疫抑制细胞（Treg，MDSCs）激活，抑制DC细胞抗原递呈能力，降低NK细胞抗肿瘤活性，巨噬细胞向M2极化，抑制效应T细胞抗肿瘤活性。

非小细胞肺癌的免疫微环境（文献2）

NSCLC免疫治疗的五种策略

策略1：EGFR-TKI酪氨酸激酶抑制剂

• 第一代吉非替尼（ Gefitinib，易瑞沙）、厄洛替尼特罗凯（Erlotinib，特罗凯）、埃克替尼( Icotinib，凯美纳)

• 第二代阿法替尼（Afatinib，吉泰瑞），达克替尼（Dacomitinib）

• 第三代奥希替尼（osimertinib，泰瑞莎）

• 第四代正大天晴TQB3804，阿斯利康AZD9291

临床前和临床数据显示TKI可以通过以下方式调节抗肿瘤免疫

• 增强诱导MHC I类和MHC II类分子

• 促进FoxP3降解，抑制Treg活性及Treg向肿瘤微环境浸润

• 促进细胞毒性T细胞浸润及抗肿瘤活性

• 抑制T细胞凋亡

• 抑制免疫检查点分子（PD-1，PD-L1，CTLA-4,TIM-3）表达

EGFR-TKI免疫调节作用（文献2）

策略2. 免疫检查点抑制剂

目前免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌获批情况：

K药：PD-L1阳性1线（联用或者不联用化疗），及2线用药；O药：2线用药；T药：2线用药

免疫检查点单药用于非小细胞肺癌的主要临床试验（文献3）

晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂用药策略（文献3）

策略3.细胞治疗

细胞治疗在血液恶性肿瘤取得了突破性进展，多个产品已经获批上市。在实体瘤包括非小细胞肺癌，也有一系列的临床在开展。

TCR-T细胞治疗

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是肿瘤微环境中识别肿瘤特异性抗原的T细胞。通过分离非小细胞肺癌新鲜组织TILs或者外周血T细胞，体外重组表达TCR，制备成TCR-T细胞，治疗非小细胞肺癌。

临床研究：NCT03778814，TCR-T Cell for Immunotherapy of Lung Cancer and Other Solid Tumors，广州医科大学第二医院

CAR-T/NK细胞治疗

CAR-T/NK作为成熟的细胞治疗方法，有十多个非小细胞肺癌临床在开展，大部分来自于国内。

策略4. 溶瘤病毒

溶瘤病毒可以通过多种方式激活免疫系统，产生抗肿瘤效应。

1. 裂解肿瘤，释放肿瘤相关抗原和肿瘤新生抗原，激活机体免疫
2. 通过损伤相关分子模式（DAMPS）病原相关分子模式（PAMPS）激活天然免疫
3. 释放细胞因子改善免疫微环境
4. 诱导肿瘤微环境向非抑制状态转换。

Transgene研发的溶瘤病毒产品TG4010（表达肿瘤抗原MUC1和IL-2的痘病毒）目前在进行联合化疗药物的非小细胞肺癌临床研究（文献4）。此外和Bristol-Myers Squibb的O药联合2期临床也在开展（NCT02823990）。

TG4010结构（文献5）

策略5.其他抗体药物

• 曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀，Herceptin），罗氏，靶点HER2，通过ADCC杀伤肿瘤。

• 贝伐珠单抗（bevacizumab，安维汀，Avastin），罗氏，靶点VEGF，抗血管生成。

• 雷莫芦单抗（Ramucirumab，CYRAMZA）礼来，靶点VEGFR，抗血管生成。

• 耐昔妥珠单抗（Necitumumab，PORTRAZZA），礼来，靶点VEGF，抗血管生成。

CD73，CD39等微环境调节抗体药物，也有天镜，科望等国内外企业布局，但仍未上市。

结语

非小细胞肺癌对PD-1/PD-L1抑制剂，响应率并不高。多种免疫治疗手段的开发，方便联合用药，提高响应，改善治疗效果。

参 考 文 献

1.Camilla Mattiuzzi, et al, Current Cancer Epidemiology,Journal of Epidemiology and Global Health Vol. 9(4); December (2019), pp. 217–222

2.Anqi Lin et al，Role of the dynamic tumor microenvironment in controversies regarding immune checkpoint inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations，Mol Cancer . 2019 Sep 16;18(1):139

3.So Yeon Kim et al，Choosing the best first-line therapy: NSCLC with no actionable oncogenic driver，Lung Cancer Manag. 2020 Sep; 9(3): LMT36

4.Quoix E, Lena H, Losonczy G, Forget F, Chouaid C, Papai Z, et al. TG4010 immunotherapy and first-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer (TIME): results from the phase 2b part of a randomised, double blind, placebo-controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Oncol. (2016) 17:212–23.

5.Edurne Arriola et al，TG4010: a vaccine with a therapeutic role in cancer，Immunotherapy. 2016 May;8(5):511-9.