免疫治疗抗癌伤及无辜，“精灵球”精准发射减少误伤丨文献简单读

抗癌的赛道上，新疗法层出不穷，免疫治疗是其中一项大热门。大热门药物背后的基本原理却不难理解，医生通过注射将免疫治疗药物传递进入患者体内，这些药物大多是蛋白质，如在实验室中制备或修改好了的抗体和细胞因子，进入患者体内后，激活免疫细胞（T细胞、NK细胞等）并促进这些细胞达到抗肿瘤的作用。简单来说，就是免疫治疗药物让免疫系统更强了。

简单的原理却常常不能简单地去实现，免疫疗法虽然有望成为对抗癌症的新武器，但其过于强大，也潜藏了一些危机。这些药物通过血液循环到达全身，在肿瘤部位发挥作用的同时，可能会导致免疫系统被过度活化，引发严重的全身毒性，令患者出现不良反应，的确让人头痛。

怎么在保持免疫药物的抗癌作用的前提下，减少对健康组织的“误伤”是现在的一大痛点，近期洛桑联邦理工学院生物材料实验室的研究团队在Science Advances上针对这个难题发表了一种全新的方法，小编称之为“抗癌精灵球”，接下来让我们一起看看这“精灵球”有什么奇效吧！

许多免疫药物已经在临床前研究中证实了对癌症的疗效，但在治疗中，药物扩散不仅对肿瘤或转移部位起效，对人体健康组织的毒性同样存在，因此，通常不能直接使用，只能“削减”到安全水平后再用于癌症患者，相应的抗癌疗效也被“削减”了。

针对这一困境，洛桑联邦理工学院生物材料实验室的研究团队发现肿瘤的微环境与身体其他部位不同，pH值更低，这意味着它更酸，还原电位更高。他们开始利用肿瘤微环境的化学特性，开发了一种蛋白质药物的聚合物保护膜，也就是“精灵球”的外壳。

精灵球的内面分布了一种化学键，可以小钩子一样附着在蛋白质分子，也就是免疫药物分子。被“钩住”之后，保护膜外壳就扎扎实实地包裹住药物分子。

精灵球的表面也分布着一种化学键（和内面当然不是同一种呀），这种化学键在遇到肿瘤“更酸”“更带电”的微环境之后，化学键会自动断裂，精灵球的外壳破裂，释放药物分子。接着，药物分子就能开始抗癌工作了！

这种蛋白质药物聚合物保护膜的设计，利用“精灵球”的原理，让药物分子进入体内后可以无害地移动，直到到达肿瘤附近释放，自由地在肿瘤组织中选择性地激活患者的抗癌淋巴细胞。

抗癌精灵球的初尝试

理论上，可以保持免疫药物的抗癌效力，并减少在抵达肿瘤部位前，对正常组织的“误伤”，实现高疗效和低副作用两者的兼顾。那么，因为这颗抗癌精灵球的研究尚在动物试验阶段，不妨看看初尝试的表现如何。

研究团队将抗癌精灵球的初尝试放在了anti-4-1BB这种抗体治疗结肠腺癌上。anti-4-1BB是一种免疫刺激性抗体，已被证实具有良好的抗癌效果，进入人体后会过度激活健康组织中的免疫和验证反应，严重的全身毒性导致其迟迟未用于临床。

研究团队将anti-4-1BB抗体制成抗癌精灵球后，通过腹膜注射进一批结肠腺癌的模型小鼠体内，并观察到模型小鼠身上出现了和直接注射抗体一样的抗肿瘤效果。这个现象证明了抗癌精灵球进入机体后能正常释放并产生药效，能够引起的更精准的免疫反应，并在肿瘤区域会渗透进更多CD8+T细胞。也证实了研究最初的设计。

除了结肠腺癌，研究团队利用干扰素-15（IL-15）制备抗癌精灵球在黑色素瘤小鼠身上也进行了尝试。干扰素-15和anti-4-1BB抗体一样存在着抗癌强但毒性高的困难。经过多聚物包裹的干扰素-15进入小鼠体内后展现出了很强的抗肿瘤活性，并且小鼠不会产生毒性副作用，规避了部分小鼠直接使用干扰素-15出现体重骤减的问题。

小编寄语#

抗癌路上的困难，必定是一个一个一个……一个一个慢慢解决的，“抗癌精灵球”技术的出现，尽管还没真正用于临床，也为患者朋友们带来新的期盼。相信肿瘤治疗必将愈加精准，愈加安全！

参考来源：

1. Zhao Y, Xie YQ, Van Herck S, Nassiri S, Gao M, Guo Y, Tang L. Switchable immune modulator for tumor-specific activation of anticancer immunity. Sci Adv. 2021 Sep 10;7(37):eabg7291.

2.https://medicalxpress.com/news/2021-09-immunotherapy-method-tumor-tissue.html

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