肺癌(奥希替尼耐药)继发C797S突变,后续治疗如何选择?

肺癌晚期EGFR阳性患者,大部分在1/2代EGFR-TKIs用药1-2年后发生耐药,EGFR T790M则是目前EGFR-TKIs药物发生耐药的主要原因,在获得性耐药人群中的发生频率高达50-65%。耐药后发生T790M突变型的患者一般选择奥希替尼(9291)进行治疗。但是,奥希替尼也无法避免耐药,其中C797S突变是耐药主要原因之一。
奥希替尼不同使用方法所引起的C797S突变有所不同。奥希替尼在一线使用时,由于直接抑制了T790M,耐药后只会出现C797S的单突变(不伴有T790M);在后线用(1/2代耐药后出现T790M突变时),耐药后多出现C797S的共突变(与T790M同时出现),又分为顺式(cis)和反式(trans)两种结构。接下来,我们分享三种突变方式的治疗经验。
C797S单突变:1代TKI治疗可逆转耐药
案例一:患者,女性,78岁,临床诊断为:晚期肺腺癌。基因检测提示存在EGFR 19del突变。
1. EGFR 19del,服用阿法替尼,疗效评价为部分缓解(PR),30个月后耐药。
2. 基因检测发现T790M突变,给与奥希替尼治疗,7个月后疾病进展。
3. 基因检测发现C797S/19del突变、T790M无突变,再次给与一代TKI吉非替尼(250mg/天),一周后症状缓解,CT检查评估为部分缓解

图A:阿法替尼治疗前后对比,图B:奥希替尼治疗前后对比,图C:吉非替尼治疗前后对比

C797S反式突变:1代+3代
案例二:本案例为吴一龙教授团队在J Thorac Oncol上发表的国内首个C797S反式突变的完整治疗个案。患者,男性,44岁,临床诊断为:晚期肺腺癌伴脑转移。

DOI:10.1016/j.jtho.2018.12.015

1. 2015年1月,基因检测发现EGFR 19del,给与阿法替尼(PFS:12.8个月)治疗,进展后出现T790M突变,用奥希替尼治疗。
2. 奥希替尼使用7.4个月后疾病进展,出现腹膜淋巴结病灶转移,基因检测发现19 del、T790M、C797S(反式)三种突变,患者接受“厄洛替尼(1代)+ 奥希替尼(3代)”治疗,1周内症状明显缓解,1个月后C797S突变消失,2个月后T790M突变亦消失,CT也显示部分缓解。
3. 3个月后,疾病再次进展,CT显示肺部病灶增大、胸水增多;基因检测发现C797S突变由之前的反式变为顺式,接受艾维替尼(国产三代TKI)治疗无效,改用紫杉醇+卡铂+贝伐(PCB)治疗,疾病评估为稳定。
4. 7.1个月后再次进展,改用培美曲塞+贝伐单抗(PmB),8个月后患者出现头痛、呕吐,肝脏、颅内病灶增大,同时出现脑膜多发转移。
5. 再次基因检测发现:EGFR19del、T790M、C797S共突变,C797S同时存在顺式、反式,突变丰度分别为30.05%、22.41%、10.3%(顺式)及14.54%(反式)。因为C797S反式丰度较高,采用“厄洛替尼(150mg/d ,1代)+奥希替尼(160mg/d,三代)”治疗,第二天头痛及呕吐立马缓解。
6. 2018年9月2日,患者因神经功能衰退而停药(距离TKIs治疗48天),尽管胸腔积液有所增加,但CT并未显示原发肺部病灶增大。不过,脑部MR提示脑膜进展,最终患者于9月17日不幸离世。
7. 患者从确诊晚期肺癌起的总生存时间达到了3.7年
C797S顺式突变:布加替尼+西妥昔单抗

对于EGFRT790M/cis-C797S(顺式)突变,目前尚无成熟的EGFR-TKIs或联合用药治疗方案。临床前研究(Nat Commun. 2017, 8: 14768)发现,布加替尼联合EGFR单抗可以有效抑制cis-C797S。布加替尼是EGFR、ALK的双靶点药物,研究表明,布加替尼能与EGFR三重突变(19del或L858R/T790M/C797S)蛋白结合,减少EGFR的表达;EGFR抗体-西妥昔单抗与EGFR结合,可以使细胞膜表面的EGFR内化,表达量下调。布加替尼与西妥昔单抗联用,能有效减少肿瘤细胞EGFR表达;而且,西妥昔单抗能增强布加替尼对EGFR19del/T790M/C797S顺式突变的活性。

DOI:10.1016/j.jtho.2019.01.015

案例三:患者,女性,62岁,2013年5月因胸腔积液入院,最终被确诊为肺腺癌,临床分期IV期。
1. 2013年5月—2014年9月,患者确诊后首先进行化疗,病情进展后基因检测(ARMS-PCR)提示EGFR 19del,给与一代EGFR-TKIs药物进行治疗(2014.9-2016.5)。
2. 2016年8月,再次进行基因检测发现EGFR T790M突变,给与奥希替尼(80mg 一天1次)治疗,1个月病情评估为稳定SD,CA125水平迅速下降(图C);8个月后,患者病情进展,左肺下叶出现新的病灶,胸腔积液增多。
3. 2017年7月,再次进行基因检测提示EGFR T790M/C797S(顺式)共突变,给与布加替尼(90mg一天1次)+ 西妥昔单抗(600mg/月)的治疗方案,1个月后患者疲劳和呼吸困难等症状明显改善,CA125水平明显下降,除了轻度疲劳外无其他的明显不适。
4. 2018年4月,MRI检查提示出现脑转移灶(图D),不过一直到9月份,患者胸部病灶都控制的很好。
小  结

1. 案例一:从理论上来说,奥希替尼一线用只会出现C797S单突变(7%),二线使用会出现C797S共突变(15%,2018ESMO-AURA3)。所以,从耐药机制来看,其实推荐奥希替尼早用,耐药后可简单使用一代药解救,再耐药后若出现T790M突变,还可以再用回奥希替尼。有条件,建议一线直接上奥希替尼。

2. 案例二:携带EGFRT790M/trans-C797S(反式)突变,可以采用一代+三代EGFR-TKIs进行治疗,可能会取得不错疗效。

3. 案例三:对于EGFRT790M/cis-C797S(顺式)突变,目前尚无成熟的EGFR-TKIs或联合用药治疗方案。布加替尼和西妥昔单抗的联用可能会是解决C797S顺式突变导致的三代EGFR-TKIs药物奥希替尼的耐药问题的可行方案。

4.本次分享的案例基因检测主要采用的是二代测序(NGS),相对于传统ARMS检测方法,NGS可以发现更多潜在靶点的罕见变异,提供精准治疗。经济允许的情况下,推荐二代测序,另外出现疾病进展需要及时进行基因检测。

获得性耐药点突变汇总
三代EGFR-TKI奥希替尼继发性点突变包括C797S/G,L792H/F/Y/V,G796R/S/D/A/C,L171Q,L844V,F795S,L718Q/V,L798I,Q791P/R,P794L,G719A,I789L,M766Q,G724S,E709K,其他继发耐药位点包括20-ins。
招募信息

临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目

临床试验招募丨ALK基因融合临床研究项目

临床试验招募丨ROS1基因融合临床研究项目

临床试验招募丨MET基因扩增临床研究项目

临床试验招募丨RET基因融合临床研究项目

临床试验招募丨NTRK基因融合临床研究项目

临床试验招募丨NRG1基因融合临床研究项目
临床试验招募丨MET基因融合临床研究项目
临床试验招募丨EGFR基因融合临床研究项目
临床试验招募丨BRAF基因融合临床研究项目
临床试验招募丨ERBB2基因融合临床研究项目
临床试验招募丨FGFR基因融合临床研究项目
临床试验招募丨EGFR酪氨酸激酶域复制(EGFR KDD)临床研究项目
临床试验招募丨MET酪氨酸激酶域复制(MET KDD)临床研究项目
临床试验招募丨BRAF酪氨酸激酶域复制(BRAF KDD)临床研究项目
临床试验招募丨DDR通路胚系突变临床研究项目
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