肺癌晚期EGFR阳性患者，大部分在1/2代EGFR-TKIs用药1-2年后发生耐药，EGFR T790M则是目前EGFR-TKIs药物发生耐药的主要原因，在获得性耐药人群中的发生频率高达50-65%。耐药后发生T790M突变型的患者一般选择奥希替尼（9291）进行治疗。但是，奥希替尼也无法避免耐药，其中C797S突变是耐药主要原因之一。奥希替尼不同使用方法所引起的C797S突变有所不同。奥希替尼在一线使用时，由于直接抑制了T790M，耐药后只会出现C797S的单突变（不伴有T790M）；在后线用（1/2代耐药后出现T790M突变时），耐药后多出现C797S的共突变（与T790M同时出现），又分为顺式（cis）和反式（trans）两种结构。接下来，我们分享三种突变方式的治疗经验。案例一：患者，女性，78岁，临床诊断为：晚期肺腺癌。基因检测提示存在EGFR 19del突变。1. EGFR 19del，服用阿法替尼，疗效评价为部分缓解（PR），30个月后耐药。2. 基因检测发现T790M突变，给与奥希替尼治疗，7个月后疾病进展。3. 基因检测发现C797S/19del突变、T790M无突变，再次给与一代TKI吉非替尼（250mg/天），一周后症状缓解，CT检查评估为部分缓解。图A：阿法替尼治疗前后对比，图B：奥希替尼治疗前后对比，图C：吉非替尼治疗前后对比
案例二：本案例为吴一龙教授团队在J Thorac Oncol上发表的国内首个C797S反式突变的完整治疗个案。患者，男性，44岁，临床诊断为：晚期肺腺癌伴脑转移。DOI：10.1016/j.jtho.2018.12.015
1. 2015年1月，基因检测发现EGFR 19del，给与阿法替尼（PFS：12.8个月）治疗，进展后出现T790M突变，用奥希替尼治疗。2. 奥希替尼使用7.4个月后疾病进展，出现腹膜淋巴结病灶转移，基因检测发现19 del、T790M、C797S（反式）三种突变，患者接受“厄洛替尼（1代）+ 奥希替尼（3代）”治疗，1周内症状明显缓解，1个月后C797S突变消失，2个月后T790M突变亦消失，CT也显示部分缓解。3. 3个月后，疾病再次进展，CT显示肺部病灶增大、胸水增多；基因检测发现C797S突变由之前的反式变为顺式，接受艾维替尼（国产三代TKI）治疗无效，改用紫杉醇+卡铂+贝伐（PCB）治疗，疾病评估为稳定。4. 7.1个月后再次进展，改用培美曲塞+贝伐单抗（PmB），8个月后患者出现头痛、呕吐，肝脏、颅内病灶增大，同时出现脑膜多发转移。5. 再次基因检测发现：EGFR19del、T790M、C797S共突变，C797S同时存在顺式、反式，突变丰度分别为30.05%、22.41%、10.3%（顺式）及14.54%（反式）。因为C797S反式丰度较高，采用“厄洛替尼（150mg/d ，1代）+奥希替尼（160mg/d，三代）”治疗，第二天头痛及呕吐立马缓解。6. 2018年9月2日，患者因神经功能衰退而停药（距离TKIs治疗48天），尽管胸腔积液有所增加，但CT并未显示原发肺部病灶增大。不过，脑部MR提示脑膜进展，最终患者于9月17日不幸离世。7. 患者从确诊晚期肺癌起的总生存时间达到了3.7年。对于EGFRT790M/cis-C797S（顺式）突变，目前尚无成熟的EGFR-TKIs或联合用药治疗方案。临床前研究(Nat Commun. 2017, 8: 14768)发现，布加替尼联合EGFR单抗可以有效抑制cis-C797S。布加替尼是EGFR、ALK的双靶点药物，研究表明，布加替尼能与EGFR三重突变（19del或L858R/T790M/C797S）蛋白结合，减少EGFR的表达；EGFR抗体-西妥昔单抗与EGFR结合，可以使细胞膜表面的EGFR内化，表达量下调。布加替尼与西妥昔单抗联用，能有效减少肿瘤细胞EGFR表达；而且，西妥昔单抗能增强布加替尼对EGFR19del/T790M/C797S顺式突变的活性。
DOI：10.1016/j.jtho.2019.01.015
案例三：患者，女性，62岁，2013年5月因胸腔积液入院，最终被确诊为肺腺癌，临床分期IV期。1. 2013年5月—2014年9月，患者确诊后首先进行化疗，病情进展后基因检测（ARMS-PCR）提示EGFR 19del，给与一代EGFR-TKIs药物进行治疗（2014.9-2016.5）。2. 2016年8月，再次进行基因检测发现EGFR T790M突变，给与奥希替尼（80mg 一天1次）治疗，1个月病情评估为稳定SD，CA125水平迅速下降（图C）；8个月后，患者病情进展，左肺下叶出现新的病灶，胸腔积液增多。3. 2017年7月，再次进行基因检测提示EGFR T790M/C797S（顺式）共突变，给与布加替尼（90mg一天1次）+ 西妥昔单抗（600mg/月）的治疗方案，1个月后患者疲劳和呼吸困难等症状明显改善，CA125水平明显下降，除了轻度疲劳外无其他的明显不适。
4. 2018年4月，MRI检查提示出现脑转移灶（图D），不过一直到9月份，患者胸部病灶都控制的很好。
1. 案例一：从理论上来说，奥希替尼一线用只会出现C797S单突变（7%），二线使用会出现C797S共突变（15%，2018ESMO-AURA3）。所以，从耐药机制来看，其实推荐奥希替尼早用，耐药后可简单使用一代药解救，再耐药后若出现T790M突变，还可以再用回奥希替尼。有条件，建议一线直接上奥希替尼。
2. 案例二：携带EGFRT790M/trans-C797S（反式）突变，可以采用一代+三代EGFR-TKIs进行治疗，可能会取得不错疗效。
3. 案例三：对于EGFRT790M/cis-C797S（顺式）突变，目前尚无成熟的EGFR-TKIs或联合用药治疗方案。布加替尼和西妥昔单抗的联用可能会是解决C797S顺式突变导致的三代EGFR-TKIs药物奥希替尼的耐药问题的可行方案。
4.本次分享的案例基因检测主要采用的是二代测序（NGS），相对于传统ARMS检测方法，NGS可以发现更多潜在靶点的罕见变异，提供精准治疗。经济允许的情况下，推荐二代测序，另外出现疾病进展需要及时进行基因检测。
三代EGFR-TKI奥希替尼继发性点突变包括C797S/G，L792H/F/Y/V，G796R/S/D/A/C，L171Q，L844V，F795S，L718Q/V，L798I，Q791P/R，P794L，G719A，I789L，M766Q，G724S，E709K，其他继发耐药位点包括20-ins。
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