恶性肿瘤骨转移治疗的新选择--地舒单抗 （Denosumab）

骨是大部分实体肿瘤的常见转移部位，晚期癌症患者中40%-80%都会出现骨转移，而骨转移者有70%- 80%伴有剧烈的骨痛，尤其是晚期肺癌、乳腺癌、前列腺癌等患者骨转移比较常见。恶性肿瘤骨转移可导致严重骨相关事件 (skeletal related event，SRE)发生，SRE在病变局部表现为骨痛 、病理性骨折、脊椎压缩性骨折，膀胱、直肠及生殖系统的功能障碍等，全身性改变包括高钙血症及肾衰竭等。

地舒单抗作为中国首个且唯一获批的RANKL抑制剂，2010年地舒单抗率先在欧盟获批，被称作精准的骨靶向药物。

恶性肿瘤骨转移机制

骨转移的发展过程中存在4个基本要素：癌细胞，成骨细胞，破骨细胞以及提供癌细胞生长的骨基质。转移性癌细胞不能直接破坏骨质，其发生转移首先要激活破骨细胞分化成熟，再由破骨细胞介导骨质吸收造成肿瘤性骨质破坏才能进一步在局部继续种植生长，此时涉及一个重要的信号转导通路，即 RANK／RANKL／OPG 轴 。

RANK核因子κB受体活化因子是一种型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)受体家族，表达于许多细胞表面，如破骨细胞前体、成熟的破骨细胞、树突状细胞、乳腺上皮细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等。RANKL是RANK的相关配体，可由成骨细胞及其前体 、T 细胞、B细胞和巨核细胞产生。RANK与RANKL的结合在破骨细胞存活，分化和活化中起着至关重要的作用。

在恶性肿瘤骨转移时，骨组织破坏的主要机制是肿瘤细胞上调破骨细胞的活性，促进骨吸收，导致骨组织发生溶骨性的破坏，而被破坏的骨基质释放出多种细胞因子，这些细胞因子反过来又促进肿瘤细胞在骨基质中生长，进而促进肿瘤细胞在骨组织中侵袭性生长，释放出更多的细胞因子，形成恶性循环。在恶性肿瘤骨转移的过程中，破骨细胞的激活是关键步骤，而其中RANK／RANKL／OPG 轴发挥了重要的作用。因而针对骨转移的治疗，靶向RANK的配体RANKL就成为一个很好的选择。

地舒单抗的作用机制

地舒单抗能够阻断RANKL激活破骨细胞 、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的受体RANK，打破癌症骨转移的恶性循环过程。同时，地舒单抗还有抗肿瘤的作用。因为RANK不仅存在于破骨细胞中，还存在于肿瘤细胞中，地舒单抗是一种靶向RANKL单克隆抗体，它可以与肿瘤细胞上的RANK受体结合，抑制肿瘤的发生与转移 ，具有直接的肿瘤杀伤作用。

地舒单抗的疗效

地舒单抗在几项大型随机双盲的临床研究中（多中心，随机，双盲双模拟，阳性对照，III期临床试验），发现地舒单抗在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤中，具有延长患者首次发生SRE时间；降低多次SRE风险；延缓疼痛等疗效。

地舒单抗首次出现SREs的时间为27.66个月，而唑来膦酸则为19.45个月。

在地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的随机双盲研究中，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗组中位生存期OS达8.9个月，唑来膦酸组达7.7个月，地舒单抗组将中位OS显著延长了1.2个月。同时，降低死亡风险20%。地舒单抗在非小细胞肺癌骨转移患者的OS获益更为显著，中位生存期较唑来膦酸延长了1.5个月。

地舒单抗的不良事件 

地舒单抗主要的主良反应包括

• 疲劳/虚弱（45％）

• 低磷血症（32％）

• 恶心（31％）

• 呼吸困难（21％）

• 腹泻（20％）

• 低钙血症（18％）

• 咳嗽（15％）

• 头痛（13％）

下颌骨坏死的发生率为 1．1% ～ 2．0% ，而唑来膦酸下下骨坏死的发生率为10%

总结 ：

地舒单抗在国外(英文商品名XGEVA,通用名:地舒单抗注射液,Denosumab Injection)已被批准用于预防晚期肿瘤骨转移患者的骨相关事件。相较双磷酸盐类药物,地舒单抗用于预防骨相关事件时有如下优势:
(1)不仅具有靶向性，而且还具有直接抗肿瘤作用;
(2)临床疗效优于双磷酸盐类药物，且对双磷酸盐类药物治疗失败的患者仍有效;
(3)安全性好，应用地舒单抗的患者更少出现肾毒性的副作用;
(4)使用方便，双磷酸盐类药物需要静脉注射，而地舒单抗为皮下注射，使用更方便。