复发或难治性小细胞肺癌二线治疗联合方案：Alisertib+紫杉醇
小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性肿瘤，对于许多SCLC患者来说，前景是暗淡的。在治疗的广泛期SCLC中，中位总生存期(OS)只有7~12个月。复发或难治性SCLC的预后较差，中位OS为4~5个月。
由于目前的治疗效果不佳，SCLC患者存在严重的医疗需求未得到满足，因此有必要对新的靶向制剂进行评估。一个潜在的靶点是Aurora A激酶(AAK)，它是有丝分裂的关键调控因子。AAK在包括SCLC在内的多个实体肿瘤中扩增或过表达，可能在肿瘤发生中起作用。
c-Myc基因既是一种可易位基因，又是一种多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，促进细胞分裂的基因，c-Myc基因参与细胞凋零，c-Myc基因与多种肿瘤发生发展有关。
c-Myc可直接与AAK结合，AAK抑制剂对这种相互作用的抑制导致了c-Myc的降解和细胞死亡。
Alisertib (MLN8237)是一种实验性、选择性、口服的小分子AAK抑制剂，已在多种实体肿瘤和血液肿瘤中得到研究。单药活性在II期复发或难治性实体肿瘤（包括SCLC）患者研究中得到证实，23例SCLC患者的客观缓解率(ORR)为21%，中位无进展生存期(PFS)为2.1个月。
临床前数据也显示了Alisertib和紫杉醇在SCLC中的协同作用，在来源于人类SCLC细胞系和人类SCLC的异种移植瘤模型中，联合用药比单药增加了抗肿瘤活性。
基于上述临床前和临床数据，研究人员评估了Alisertib联合紫杉醇作为二线治疗复发或难治性SCLC患者的安全性与有效性，并分析了c-Myc表达情况和细胞周期基因突变对临床结果的影响。
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期试验(NCT02038647)纳入178名SCLC患者。所有患者随机分组，分别接受紫杉醇联合Alisertib或安慰剂治疗。
入组患者（紫杉醇+Alisertib VS 紫杉醇+安慰剂）的人群特征为中位年龄均为62岁；男性患者占57% VS 56%；首诊距今的中位时间为7.4个月 VS 7.8个月；局限性小细胞肺癌患者占20% VS 9%，广泛期小细胞肺癌患者占69% VS 70%，未知患者占11% VS 21%；ECOG评分为0（30% VS 20%）或1（70% VS 80%）；从未吸烟患者占4% VS 8%，以前吸烟患者占58% VS 59%，现在吸烟患者占37% VS 33%；之前接受过预防性全脑照射的患者占66% VS 71%；基线无脑活动患者占70% VS 71%。
本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要观察终点为客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持续反应时间（DOR）。
试验结果表明，两组患者（紫杉醇+Alisertib VS 紫杉醇+安慰剂）的中位PFS为3.32个月 VS 2.17个月。
难治性或耐药性复发的两组患者（紫杉醇+Alisertib VS 紫杉醇+安慰剂）的中位PFS为2.86个月 VS 1.68个月。
敏感性复发的两组患者（紫杉醇+Alisertib VS 紫杉醇+安慰剂）的中位PFS为3.32个月 VS 3.34个月。
两组患者（紫杉醇+Alisertib VS 紫杉醇+安慰剂）的中位OS为6.11个月 VS 5.42个月。
共46例肿瘤组织标本通过免疫组化方法评价c-Myc表达：33例(72%)为阳性，13例(28%)为阴性。
c-Myc表达阳性的两组患者（紫杉醇+Alisertib VS 紫杉醇+安慰剂）的中位PFS为4.64个月 VS 2.27个月，c-Myc表达阴性的两组患者的中位PFS为3.32个月 VS 5.16个月。
两组患者（紫杉醇+Alisertib VS 紫杉醇+安慰剂）的ORR为22% VS 18%，CR为1% VS 0%，DCR为58% VS 46%，中位DOR为3.16个月 VS 2.79个月，中位疾病进展时间（TTP）为3.58个月 VS 2.6个月。
细胞周期基因突变的患者中位PFS和OS明显改善。
有细胞周期基因突变的两组患者（紫杉醇+Alisertib VS 紫杉醇+安慰剂）的中位PFS为3.68个月 VS 1.6个月；突变野生型的两组患者的中位PFS为2.63个月 VS 2.6个月。
有细胞周期基因突变的两组患者（紫杉醇+Alisertib VS 紫杉醇+安慰剂）的中位OS为7.2个月 VS 4.47个月；突变野生型的两组患者的中位OS为4.47个月 VS 5.95个月。
紫杉醇+Alisertib组患者最常见的不良反应有：腹泻（59%）、嗜中性白血球减少症（49%）、疲劳（44%）、贫血（44%）、恶心（33%）、食欲下降（33%）、口腔炎（33%）、呕吐（32%）、呼吸困难（24%）、咳嗽（20%）、无力（16%）、头晕（16%）、脱发（16%）、中性粒细胞计数减少（16%）、白血球减少症（15%）、体重减轻（15%）……
紫杉醇+Alisertib组患者最常见的3级及以上不良反应有：嗜中性白血球减少症（40%）、腹泻（16%）、贫血（14%）、口腔炎（14%）、中性粒细胞计数减少（13%）、疲劳（10%）、白血球减少症（8%）、呼吸困难（5%）、食欲下降（3%）、无力（3%）、恶心（2%）、呕吐（2%）……
Alisertib联合紫杉醇作为SCLC的二线治疗显示出良好的疗效。c-Myc表达和细胞周期基因突变对AAK抑制剂的疗效是有影响的，但需要进行前瞻性的检测和验证。
这些结果以及先前II期研究显示的Alisertib单药治疗复发或难治性SCLC患者的活性，需要在更进一步的研究中进行试验。
参考资料：
https://www.jto.org
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