今天介绍一篇方法学研究，该文章发表在早期《Org. Process Res. Dev.》期刊作者为Eli Lilly公司的Richard A. Bergalund该研究介绍了作者在研究手性二级烷氧化合物与芳基氟化物进行取代时，钾盐对该反应的影响：Eli Lilly公司，即美国礼来公司，是一家全球性的以研发为基础的医药公司。作者在该公司，同样是致力于药物研发。因此，经常会涉及到二级手性烷氧化合物与氟代芳烃之间的芳基取代研究。为了适应大规模生产的需要，在氟代芳烃略微过量条件下，控制反应时间，需要获得优秀的底物转化率。对于(S)-萘酚醚2而言，通常需要反应40-60小时；而(S)-苯基醚3则需要额外增加数天时间。此外，未反应的氨基醇1，很难通过成盐结晶除去，往往需要经过色谱柱纯化，这无疑限制了生产规模，极大地增长了成本。提高温度到80-90 oC可以缩短反应时间，但是，构型翻转产物(R)-醚将从少于1%增长至接近5%！这同样会导致分离纯化困难，并且降低了反应效率，提高生产成本。因此，需要开发一个策略，在减短反应时间同时，尽可能将底物完全转化，并且保持产物的手性构型。一开始，尝试使用KH或tBuOK这两种钾盐，以提高烷氧的亲核能力，结果观测到反应速率的增加。但是，KH在大量使用时候容易导致起火，tBuOK条件下(R)-醚提高至10%！根据文献报道，1-氯-2,4-二硝基苯与LiOMe, NaOMe或KOMe进行取代时，加入1-4当量碘化钾或乙酸钾，可以加速反应速率。因此，作者进一步对钾盐进行广泛的研究
探索(S)-氨基醇1和1-氟萘，在DMSO中，1当量钾盐为添加剂，55 oC下，使用NaH脱去质子，进行反应研究：结果可知，反应速率得到了显著提高。当使用PhCO2K为添加剂时，反应结果最佳，两小时即可获得96%的期望产物2。结果表明，即使将PhCO2K用量将至0.1当量，反应仍然能够保持高的速率；进一步降低用量至0.05当量，反应速率略微下降。并且，在不同苯甲酸钾盐的用量条件下，产物的对映体过量都基本上可以保持。可以发现，反应体系中加入0.1当量的苯甲酸钾为添加剂后，反应速率得到了明显提高。在可选溶剂中，加入苯甲酸钾后，反应速率同样得到显著提高。从反应结果可知，当叔丁醇钠为碱，苯甲酸钾为添加剂时，反应速率最快对于钾盐为何可以促进该反应，作者认为，钾盐在反应体系中，可能与钠氧离子对进行交换，生成了少量的易于离去、更具亲核能力的烷氧钾物种。最后，采用优化条件，生产了1000加仑的(S)-萘酚醚2。这是一个简单的反应，通过作者系统的研究，解决了该研究三个问题：1）反应耗时长；2）原料转化不完全；3）产物发生消旋。经过优化后，只需要使用催化量的苯甲酸钾作为添加剂，可以完美地解决上述三个问题。作者还对溶剂、碱也进行了相应的优化。最终，实现了千加仑产物的工业化制备。这样的研究，对于我们试验、科研、生产，还是很有指导意义。
