祝介平组最新Angew:铜催化氮杂Sonogashira偶联反应及其应用

在本世纪初,炔基酰胺作为炔基胺的稳定变种化合物,化学家们发展了众多高效和实用的合成这类化合物的方法。在近二十年里,这种多功能的合成砌块被广泛应用于各种合成转化中。炔基亚胺是炔基胺的另一个变种,其分子内兼具亲电中心和亲核中心。但是,到目前为止,对炔基亚胺化学的探索一直以来都比较缺乏(Scheme 1a)。Würthwein课题组在1987年首次报道了利用肟磺酸酯与有机铜锂试剂反应合成炔基亚胺,他们发现了两种炔基亚胺(R=Ph和R=Me)在空气中仅可以稳定存在几个小时(Scheme 1b)。二十五年之后,Evano报道了通过亚胺与炔烃或炔基铜的氧化偶联反应实现炔基亚胺的合成。鉴于炔基亚胺的高反应活性,原则上来讲许多合成转化都可以利用其进行探索。但是,对其化学活性的研究却始终不多,原因可能在于其合成受限。

最近,瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的祝介平教授课题组报道了铜催化的肟酯与端炔的氮杂Sonogashira偶联反应,高效实现了多种炔基亚胺的合成。此外,原位形成的炔基亚胺还可以通过[5+1]杂环化反应实现诸如异喹啉、氮杂吲哚、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩以及咔啉等杂环结构的合成。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202110901上(Scheme 1c)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者以肟酯2a(0.1 mmol)和苯乙炔3a(0.2 mmol)作为起始原料进行条件筛选,发现使用Cu(OAc)2(5 mol%)作为催化剂,联喹啉类化合物L1(7.5 mol%)作为配体,K2CO3(2.0 equiv)为碱,以DCE为溶剂在110 °C 下、氩气氛围中反应,可以以86%的收率得到相应的炔基亚胺产物1a。在得到最优反应条件后,作者接着对此转化的底物范围进行探索。实验结果表明,该反应具有较好的官能团兼容性和底物适应性(Scheme 2)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

接下来,作者尝试探索利用原位生成的炔基亚胺产物实现[5+1]环化过程。通过对条件的优化发现,当时用三齿pybox类配体L2时,反应可以以65%的产率得到异喹啉类化合物4a。随后作者对底物范围进行探索,利用此方法实现了多种官能团化的异喹啉类化合物的合成(Scheme 3)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

接下来,作者利用此合成方法来探索其它类型杂环的合成(Scheme 4)。不论是氮杂吲哚、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩还是咔啉等杂环结构均可以利用此方法合成出来,证明了此方法学的兼容性和通用性。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

为了进一步探索反应机理,作者进行了以下控制实验(Scheme 5)。通常来讲,铜催化肟酯的反应可能会包含亚胺基自由基中间体。但是在此反应条件中并没有观察到1,5-HAT和β-断裂后的产物,只有炔基亚胺类产物的生成。说明此反应过程中并不包含亚胺基自由基中间体。此外,在反应中加入自由基捕获剂TEMPO也并不影响炔基亚胺产物1a的生成,进一步说明了此反应应该涉及到的是双电子反应过程而非单电子过程

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

随后作者提出了此反应可能的反应机理(Scheme 6):首先炔基铜物种A形成,而后其与2的N-O键发生氧化加成得到Cu(III)络合物BB随后通过还原消除得到炔基亚胺类化合物1并再生Cu(I)。对于异喹啉4的合成,主要包含以下两种可能的过程:1)1-Cu(I)络合物发生Friedel-Crafts类型的环化得到中间体C,其随后脱质子得到中间体DD再经过质子化和芳构化过程得到产物异喹啉4(pathway a);2)1-Cu(I)络合物可以发生异构化的到中间体E,随后通过6π电环化过程得到F,接着通过质子化以及芳构化得到异喹啉产物4(pathway b)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结:瑞士洛桑联邦理工学院的祝介平教授课题组发展了首例Cu(OAc)2催化的肟酯与端炔的氮杂Sonogashira偶联反应,简单高效地实现了炔基亚胺的合成。此外,原位形成的炔基亚胺还可以通过[5+1]杂环化反应实现多种杂环化合物的合成(异喹啉,氮杂吲哚,氮杂苯并呋喃,氮杂苯并噻吩以及咔啉等)。这项工作将促进炔基亚胺化学的发展,并对杂环化学、天然产物合成以及药物化学领域产生影响。

论文信息:

Copper-Catalyzed Aza-Sonogashira Cross-Coupling to Ynimines: Development and Application to the Synthesis of Heterocycles

Remi Lavernhe, Rubén O. Torres-Ochoa,Qian Wang, Jieping Zhu*

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