《自然》：肠菌竟是药物“小偷”！科学家发现70种细菌-药物的相互作用方式，肠菌会把药物偷偷藏起来 |...
不同人群同药不同效，连副作用都有差异。以往认为不同人群的基因差异是这种反应差异的来源，然而据估计，遗传因素只可以解释20%-95%的对个别药物的反应差异[1]。因此，一定还涉及到其他因素。
近年来，人们认识到，肠道菌群已经成为一个在健康和疾病中发挥重要作用的“器官”，它们构成了一个复杂的生态系统。早期研究指出，药物可改变肠道微环境，从而改变肠道菌组成和功能。相反，肠道菌也可以直接参与药物的化学转化或改变宿主的代谢或免疫系统来改变药效[2]。
近日，来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）和英国剑桥大学医学研究理事会（MRC）毒理学研究组的Peer Bork、Athanasios Typas和 Kiran R. Patil在《自然》期刊发表重要研究成果[3]。他们发现，常见的药物会在某些种类的肠道菌中积累。同时，肠道菌并不会对其进行化学修饰，且这些药物大多不影响细菌生长。这种生物积累不仅会降低药效，也会改变肠道菌群组成及其功能。
为了加深对药物-菌群相互作用的认识，研究人员系统地研究了15种常见的人类靶向药物（包括12种口服小分子药物，涵盖了消炎药、抗抑郁药和糖尿病药物）与25种人类肠道细菌的代表性菌株的相互作用。最终，研究人员共进行了375次细菌-药物互作测试，发现了70种细菌-药物的相互作用，其中29种此前从未被报道过。
在29种新发现的相互作用中，多达17种（14种菌和4种药物）是细菌在不改变药物活性的情况下，将药物“储存”了起来（图1）。比如，抗抑郁药度洛西汀（duloxetine）和抗糖尿病药罗格列酮（rosiglitazone）便是被细菌“储存”的代表（图1）。
图1 肠道菌在不改变药物活性的情况下“储存”药物
肠道细菌进行药物积累的分子机制是什么？研究人员选择了度洛西汀，对其进行了深入研究。
研究人员发现，在热蛋白质组分析（TPP）中，大肠杆菌IAI1（在肠道微生物培养基（GMM）中有生物积累）和大肠杆菌ED1a（在GMM中无生物积累）对度洛西汀有不同的反应，受影响的代谢途径包括氨基酸代谢、嘌呤和嘧啶生物合成，以及为核苷酸生物合成提供前体的戊糖磷酸途径。
该结果表明，蛋白质结合是度洛西汀生物积累的一个促进因素（图2d）。具体而言，在活细菌TPP实验中，IAI1菌株的药物反应蛋白几乎是ED1a菌株的两倍（388 VS 222个蛋白） （图2e主图）。相比之下，在细菌裂解物的TPP中，这两株菌株表现出非常相似的特征（397 VS 412个蛋白）（图2e小图）。
这表明，两种菌株的药物积累特异性特征很可能是菌株药物摄取和外排系统的差异导致的。
同时度洛西汀与代谢酶的结合也导致了细菌代谢的改变。在GMM中加入度洛西汀后，三种度洛西汀积累菌——解糖梭菌、植物乳杆菌、大肠杆菌IAI1与1株非积累菌——乳酸乳球菌，其代谢组发生了显著变化（图2f），此外，细菌对度洛西汀的代谢响应呈浓度依赖性（图2g）。
因此，来自蛋白质组和代谢组的数据表明，度洛西汀能与肠道细菌丰富的代谢酶结合，从而促进其被细菌“储存”（图2）。
图2 与度洛西汀结合或反应的细菌代谢酶（d、e）及代谢（f、g）差异
代谢互作是塑造肠道菌群结构的基础，那么与药物“储存”相关的代谢改变反过来是否也会影响肠道菌群结构？
为此，研究人员构建了一个由5种肠道细菌（多型拟杆菌、直肠真杆菌、加氏乳杆菌、扭瘤胃球菌和唾液链球菌）组成的肠道菌群，其中，唾液链球菌（S.salivarius）能够“储存”度洛西汀，而直肠真杆菌（E.rectate）会被度洛西汀抑制（图3b）。
上述菌群在肠道微生物培养基培养了48小时后，研究人员将其转移到有或没有度洛西汀的培养基。16s rRNA测序结果显示，度洛西汀的存在显著改变了菌群结构，本该遭到抑制的直肠真杆菌的丰度居然增加了100多倍（图3a）。
这是因为，在度洛西汀存在下，唾液链球菌的培养基上清，促进了直肠真杆菌的生长（图3c、d）。因此，造成这一变化的源头正是唾液链球菌对度洛西汀的积累，在这种情况下，唾液链球菌通过“交叉喂养”促进直肠真杆菌生长。
图3 度洛西汀改变了菌群结构，并诱导“交叉喂养”
此外，研究人员以线虫为模型研究了度洛西汀的生物积累对宿主的影响，度洛西汀作为一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，以浓度依赖的方式调节秀丽隐杆线虫的行为（肌肉运动）。
与饲养在不能“储存”度洛西汀的细菌（E.coli ED1a）中的线虫相比，饲养在能“储存”度洛西汀的细菌（E.coli IAI1）中的线虫，其运动行为显著发生了改变（图4）。
图4 度洛西汀生物积累性细菌能减弱度洛西汀对宿主行为的影响
总的来说，这项研究揭示了菌群-药物互作的新机制，进一步拓展了菌群-药物互作边界！万万没想到，肠道菌群“储存”药物不仅影响了药效，还能通过代谢的相互作用影响菌群结构、调控宿主生理状态！
这项研究也为我们打开了一扇大门。期待未来更加深入、细致的人体内菌群-药物-宿主互作研究。
对我们而言，了解肠道菌群在药物反应中的作用为开发提高药物疗效的肠道菌群靶向方法奠定了基础。目前，肠道菌群正成为个性化药物开发的重要靶点，通过调节肠道菌群进而提高药效、安全性或减少副作用正越来越有前景！
参考文献
[1] Kalow W, Tang BK, Endrenyi L. Hypothesis: comparisons of inter- and intra-individual variations can substitute for twin studies in drug research. Pharmacogenetics. 1998;8（4）:283-289. doi:10.1097/00008571-199808000-00001
[2] Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 2019;570（7762）:462-467. doi:10.1038/s41586-019-1291-3
[3] Klünemann M, Andrejev S, Blasche S, et al. Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria [published online ahead of print, 2021 Sep 8]. Nature. 2021;10.1038/s41586-021-03891-8. doi:10.1038/s41586-021-03891-8
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