妊娠期宫颈病变与宫颈癌的诊断与处理
妊娠改变了宫颈形态无论是肉眼观还是阴道镜下表现。雌激素的升高促进了宫颈体积增加，妊娠期血管丰富使得宫颈呈现紫蓝色改变，醋酸着色更为显著。鳞柱转化区在早孕期末最为明显，中晚孕期出现宫颈间质水肿、腺体结构扩张、炎症以及间质蜕膜化，这些良性改变有时会增加诊断难度。A-S反应（1954年由Dr.Javier Arias-Stella首次描述）是一种子宫内膜对滋养细胞和激素波动的反应改变，这一改变类似于透明细胞癌，病理特点表现为细胞核增大伴核仁突出、空泡形成、细胞质嗜酸性改变以及着色过度。尽管这些细胞来自于宫腔，但在宫颈细胞学与组织活检时被误读为高级别细胞改变。CIN与分娩的高峰年龄均在30岁以后。目前尚没有专门针对妊娠期宫颈细胞筛查的临床指南，产前随访为筛查提供了机会，对于一些患者，产前接受宫颈筛查也许是生命周期中唯一的机会。妊娠期细胞学异常很常见，大约能发现5%的细胞异常。妊娠期间不推荐HPV DNA检测。妊娠期异常细胞的评估目标主要是排除微浸润癌。CIN1-3可以期待至分娩后再处理。2012年美国阴道镜与宫颈病理协会（ASCCP）更新了关于宫颈癌筛查与异常处理指南，摘要见表1在对于超过1000例细胞学异常孕妇的多中心研究发现，26%为ASCUS，55%为LSIL，15%为HSIL，4%为ASC-H。接受活检后，阴道镜结果正常或CIN1的患者病理为CIN2-3约为20%，阴道镜为CIN2-3活检后CIN2-3的比例为55%。阴道镜检查认为正常或CIN1活检后病理为CIN2-3的比例为20%，这一现象表明妊娠期生理改变可能掩盖了真实病理情况，产后细胞学检查发现有64%的ASC/LSIL和53%的HSIL逆转为正常。诊断为未明确意义的不典型腺细胞（AGUS）应接受阴道镜检查及活检。近40%的AGUS提示有明显的组织异常，超过一半可能存在隐匿的鳞状细胞病变。如果活检发现为原位腺癌（AIS）可疑浸润的应考虑切除处理，在非妊娠妇女中，由于锥切后边缘阳性或残余病变比率较低，冷刀锥切（CKC）要优于转化区大环电刀锥切（LLETZ）。目前研究认为LLETZ在预后方面具有同样的效果。妊娠期AIS发展为浸润性腺癌的进程尚不明确。非妊娠期的AGC潜在的恶性风险为26%。如果阴道镜检查未发现明显病变，应考虑盆腔非增强MRI或盆腔超声检查，尽管两种检查的敏感度及特异度尚不清楚。与非妊娠期类似，阴道镜下如出现点状病变、嵌合现象、不典型血管以及组织易碎情况，应警惕浸润癌可能。阴道镜具有较高的诊断准确率，并发症约0.6%（如出血、早产、流产和感染），血管丰富增加了出血风险，活检时应限于高度可疑区域，避免随机活检。即使阴道镜检查不满意，也应避免妊娠期进行颈管内搔刮，妊娠是该操作的禁忌症。推荐在中孕期早期行小锥切或楔形切除以排除浸润癌。在无严重病变的情况下可以在妊娠早中晚期重复行阴道镜检查。免疫正常的女性，CIN很少进展为微浸润病变，产后CIN消退率为37%-74%，CINI消退率超过80%，妊娠期短暂的免疫抑制消失，宫颈病变可能消退，据报道阴道分娩的消退率明显大于剖宫产（60-66% vs12%），可能的原因是经阴分娩时宫颈创伤造成病变脱落。LLETZ在早孕期是安全的，不会造成明显的出血、妊娠丢失或早产。早孕期过后母胎风险明显增加，包括出血与早产。在晚孕期接受CKC出血风险达14%，9.4%需要输血。除非高度可疑浸润癌，妊娠期应尽量避免切除治疗。CIN妊娠期进展缓慢，建议推迟至产后再做处理。妊娠期宫颈癌分期同非孕期，均按照FIGO分期。对于微浸润宫颈癌（MIC如FIGOIA1-2）是病变切除指征，目的是确定间质浸润深度。IA 1期可以安全的期待妊娠持续至足月；IA2或潜在的IB1期应考虑分娩并根据情况促肺成熟。据报道，对于早期（IA-IB1）宫颈癌，妊娠期病变进展很少见，可以慎重考虑延迟治疗，以期胎儿存活。已有小样本报道，对于MIC在中孕期给予激光切除（长度＜2cm）或汽化治疗，或CKC后广泛子宫切除＋淋巴切除，随访2-13年后无复发。但孕期针对MIC的切除治疗尚需进一步研究。切除标本无淋巴间隙浸润（LVSI）且边缘阴性的IA1病例可以在产后予以筋膜外子宫切除。如患者仍有生育计划也可采用细胞学＋ECC随访。MIC孕妇不需要剖宫产。但病变体积较大者是阴道分娩禁忌，因为经阴分娩会增加分娩梗阻而使肿瘤扩散和会阴切口处的肿瘤种植风险。如需剖宫产的，应采用子宫纵切口以保持子宫下段完整以利于病理判断同时也应对胎盘组织进行病理检查。对于LVSI的IA1、IA2或潜在的IB1应在剖宫产同时或阴道产后6-8周行广泛子宫切除+双侧淋巴切除，以减少出血风险。针对IA2-IB2期，无论在哪个妊娠阶段都应考虑广泛子宫切除+双侧淋巴切除。有学者报道早中孕行经阴或经腹广泛宫颈切除，超过半数病例妊娠结局良好，但妊娠丢失风险也较高。因报道的样本数较少，该术式的安全性与疗效尚存不确定性，仍需大样本研究证实。针对局部晚期宫颈癌推荐外照射辅以每周以铂类为基础增敏化疗，随后给予高剂量腔内近距离照射。如果在早孕期或中孕期的早期诊断，肿瘤治疗不能推迟，如在晚孕期发现，可以考虑短期推迟以允许胎儿肺成熟。妊娠子宫不适合腔内放疗，一般接受放化疗后早孕期35天、中孕期45天后自发流产。如外照射结束后未发生自发流产，应在近距离照射前行剖宫取胎或清宫。盆腔淋巴结转移是影响宫颈癌预后的重要因素。如影像学发现可疑淋巴结肿大，必须经病理诊断。一项对8例IB1-IIIA各妊娠阶段患者在接受广泛宫颈切除的同时行盆腔+（-）主动脉旁淋巴结切除，仅有1例发生流产。腹腔镜或机器人手术行淋巴结切除可以用于评估可疑的淋巴结转移。局部晚期患者应立即进行治疗。有继续妊娠意愿患者也可以考虑新辅助化疗。首次报道于1998年。两例患者分别为中孕期早期和晚孕期，给予长春新碱（1mg/m2）和顺铂（50mg/m2）化疗。两例均出现肿瘤明显消退，在32-34周间行剖宫产+广泛子宫切除，两个婴儿均健康出生。此后出现一系列类似报道，最大一项报道了21例，均在产前接受了三个疗程的以铂类为主的化疗，在30.4-36.5周剖宫产，共分娩22名健康新生儿，未发现明显的肝肾、听力、造血损害。羊水中铂浓度低于脐带血（11-42% vs 23-65%），表明胎盘对铂有滤过作用。极少孕妇宫颈癌分期为IVB期，远处转移预后极差。如在早孕期诊断，应建议终止妊娠并给予标准治疗（如：铂类为主化疗+贝伐单抗）。如在胎儿可存活阶段诊断或病人选择继续妊娠，应立即开始系统性化疗，化疗不使用贝伐单抗。尽管在此种情况下卡铂不次于顺铂，亚组分析发现在未使用顺铂组更倾向于使用顺铂。对不能耐受紫杉醇类患者考虑使用拓扑替康+顺铂。尽管派姆单抗在PDL1 +肿瘤患者中具有活性，因考虑到在动物模型中的使用会增加自然流产的风险，因此免疫检查点抑制剂被FDA分类为D类药物。会阴裂伤部位或会阴侧切口处宫颈癌种植是非常罕见的情况，自1986年至今已有20多例报道。在阴道产时可通过未发现的宫颈癌脱落细胞种植发生。在那些阴道分娩后检查肉眼可见病变的患者以及阴道产后产褥期才得以诊断的宫颈癌，随访时应对会阴侧切口和裂伤部位触诊。
