让癌细胞想办法自我修复 上海科学家发现治疗儿童脑肿瘤新策略

图说： CXorf67可以用于指导PFA亚型肿瘤的靶向治疗  中科院分子细胞科学卓越创新中心供图

室管膜瘤是儿童颅内常见的脑肿瘤，其中以PFA（posterior fossa group A，幕下A型）亚型的发病率及恶性程度为最高，主要发生在平均年龄为3岁的儿童中，约40%病患不可治愈。室管膜瘤现有治疗方法以手术和放疗为主，但缺乏有效的化疗药物。尤其是三岁以下的婴幼儿，因无法接受放疗，导致术后整体预后较差。因此寻找有效的靶向性治疗药物成为神经外科学界治疗该型肿瘤的一个难题。

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）李林、耶鲁大学吴殿青和复旦大学儿童医院李昊团队联合在室管膜瘤临床样品研究中首次发现，CXorf67蛋白可以作为儿童颅内PFA亚型室管膜瘤使用PARP抑制剂进行治疗的重要“指标”，证明PARP抑制剂联合放疗可能是治疗儿童颅内PFA亚型室管膜瘤的有效手段。这一研究成果于北京时间11月13日凌晨在国际学术期刊《癌细胞》（Cancer Cell）上在线发表。

人体细胞每天都在遭受着内源性及外源性损伤，而细胞中的DNA可以通过多种机制来改变和修复这些损伤。不仅正常细胞可以使用这些修复途径，癌细胞也能在不断增殖的细胞中修复损伤DNA。同源重组修复和PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）介导的修复是DNA损伤修复的两种重要机制，其中同源重组修复参与DNA双链损伤修复，PARP负责DNA单链损伤修复。

两种修复机制中的一种发生修复过程障碍时，另一种机制可以代偿修复。如果细胞的这两种DNA损伤修复能力都发生“故障”，则可能促进细胞的凋亡。携带同源重组修复缺陷的肿瘤患者，使用PARP抑制剂，可以使两种DNA损伤修复途径均出现“故障”，进而促进肿瘤细胞的凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用，即所谓“合成致死”作用机制。

据介绍，由于很多肿瘤中都发现存在同源重组修复缺陷，因此，PARP成为近年来生物学和医药领域备受瞩目的一个肿瘤治疗靶标。临床上，已有靶向PARP的抑制剂被批准用于治疗乳腺癌和卵巢癌等存在同源重组缺陷的肿瘤。

在同源重组修复途径中，PALB2蛋白和BRCA1蛋白以及BRCA2蛋白结合形成的BRCA1-PALB2-BRCA2复合物发挥至关重要的作用。研究人员通过实验与数据分析发现，当DNA出现损伤信号时，在PFA亚型室管膜瘤中普遍高表达的CXorf67蛋白能及时“响应”，大量“集结”于染色质，通过“竞争”结合PALB2蛋白，从而阻止BRCA2蛋白结合到PALB2蛋白上，进而抑制细胞的DNA同源重组修复过程。

在病人原代细胞和小鼠模型层面，研究人员进一步通过实验证实，CXorf67高表达的肿瘤细胞对PARP抑制剂具有更高的敏感性，可以增强PARP抑制剂对肿瘤的杀伤作用，尤其是在与放射性治疗联合使用时更为显著。

该研究表明在PFA亚型室管膜瘤中普遍高表达的CXorf67蛋白可能成为一个“指标”，用于指导PFA亚型室管膜瘤的靶向PARP的治疗。这一研究结果为治疗PFA亚型室管膜瘤提供了新思路与新方法。下一步，研究人员和相关医院将深入合作研究，就PARP抑制剂联合化疗治疗PFA亚型室管膜瘤这一治疗方法开展临床实验。

据悉，该研究得到了分子细胞卓越中心曾嵘研究员、细胞分析技术平台、动物实验技术平台等的大力协助。

新民晚报记者 郜阳