2021 第九轮长征MTB再启航,臧远胜专家团队聚焦多驱动基因突变诊疗难点!

第九轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会(Molecular Tumor board,MTB)在上海长征医院如期举行,长征疑难肿瘤MTB会议致力于难治性肿瘤精准诊疗探索,联合多学科专家,对晚期难治性肿瘤患者治疗经过及诊疗问题开展讨论,进而拟定精准个性化治疗方案。会议由上海长征医院肿瘤科臧远胜主任发起,邀请了病理科祝峙主任团队、生物信息和分子生物学团队共同参与,从临床诊疗、病理和基因层面等角度对3例疑难肿瘤病例的诊疗方案进行探讨,为疑难肿瘤患者提供更佳治疗方案。

案例一

胃印戒细胞癌患者,HER2变异、FGFR2变异如何治疗?

基本信息:

戴某,男,34岁

诊疗过程:

2019年2月24日:经胃镜发现胃占位性病变伴出血,病理提示:(胃窦)印戒细胞癌。PET-CT示:胃窦部胃癌,伴双侧肺门、纵膈、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移;全身多发骨转移。

2019年3月30日:基因检测示外周血:ERBB2扩增(CN=29.7);组织:ERBB2扩增(CN=36.1)

2019月04月01日至2019年10月14日:行赫赛汀靶向治疗11周期,具体为:赫赛汀 440mg d1静滴,第1周,赫赛汀 330mg d1静滴,每3周1疗程。2019年04月16日至2019年07月15日:行FOLFOX方案7周期,具体剂量为:奥沙利铂 130mg d1静滴+亚叶酸钙 600mg d1静滴+氟尿嘧啶 600mg 静推 d1+氟尿嘧啶 3.5g 46h微泵,每2周1疗程。

2019年04月23日:外院行“腰椎局部伽马刀治疗”,具体不详。

2019年05月22日:开始外院行“胃周淋巴结伽马刀治疗”,具体不详,期间评估稳定,第7周期复查疗效评价为PR。

2019年07月30日:至给予调整方案为SOX继续化疗(1周期,总化疗第8周期)具体为:奥沙利铂 200mg 静滴 d1 + 替吉奥 60mg 口服 bid d1-14 q3w,后因口服替吉奥出现严重呕吐恶心,食欲下降不良反应,遂于2019年08月26日至2019年10月14日,再次调整方案为XELOX方案(3周期,总化疗第11周期),具体为:奥沙利铂 200mg 静滴 d1 + 希罗达 1.5g 口服 bid d1-14 q3w,期间行茵福抗骨肿瘤治疗,10周期后评估疗效为PR,后因神经毒性给予希罗达单药联合赫赛汀维持治疗9周期(赫赛汀20次),具体为:希罗达 1.5g 口服 bid d1-14 q3w,赫赛汀 330mg 静滴 d1 q3w,末次治疗时间为:2020年06月17日。

2020年07月10日:行上腹部CT平扫+增强(2020/7/10):1、胃癌伴胃周淋巴结及胸腰椎多发转移。上级阅片后考虑胃部较前增厚,结合肿瘤指标稍有上升,考虑缓慢进展。

2020年07月15日、2020年08月05日、2020年08月26日,加用免疫治疗,给予希罗达联合赫赛汀联合免疫治疗3周期,具体为:希罗达 1.5g 口服 bid d1-14 q3w,赫赛汀 330mg 静滴 d1,特瑞普利 240mg d1静滴 d1,q3w。

基因检测:

2020年03月30日、2020年12月04日进行了基因检测:

病理检测:

2020年12月03日进行了病理检测:

讨论问题:

1、胃印戒细胞癌特点?

2、胃癌中的HER2变异,如何治疗?

3、胃癌中的FGFR2变异,如何治疗?

病理团队分析:

从免疫组化标志上来看,上消化道标记CK7、CK20、CDX2表达阳性,下消化道标记SATB2表达阴性,MUC-2肠来源标记为阴性,MUC-5AC、MUC-6为胃来源标记,是部分阳性和阳性。因患者是锁骨淋巴结的检测,还需要排除肺的来源,TTF-1和Napsin A肺的标记是阴性,排除肺的来源;另外AB/PAS为部分阳性,说明是粘液性腺癌,不排除原发病灶为腺癌和粘液性腺癌相混合,综上所述,患者是锁骨淋巴结转移性低分化腺癌

生信团队分析:

根据胃癌NCCN指南,对于经免疫组化检测为HER2阳性的晚期胃癌患者,一线可使用曲妥珠单抗进行治疗,而本患者历次IHC检测HER2均为阴性,组织和ctDNA基因检测提示患者HER2基因存在高拷贝数扩增,既往研究发现,约1/3~2/3的胃癌患者存在显著的瘤内异质性,这种异质性是导致基因拷贝数和蛋白表达间差异的主要原因之一。

总的胃癌患者中,HER2融合比例不足1%,而在HER2扩增的患者中,HER2融合占14%。另外,既往关于HER2融合的研究也表明,断点位置对融合的功能和药物敏感性的影响较大,因此建议对于HER2融合需进一步确认融合的实际功能和对不同药物的敏感性。

胃癌中, FGFR2基因拷贝数约占2~4% (cbioportal), FGFR2扩增的胃癌患者预后相较FGFR2基因正常患者更短。曾针对FGFR2扩增或多倍体的胃癌患者进行过FGFR抑制剂AZD4547单药与化疗紫杉醇的II期临床研究,但由于AZD4547未展示出优于紫杉醇的无进展生存期,因此试验宣告终止。另外,体外研究发现,对赫赛汀治疗耐药的细胞中FGFR2存在激活,鉴于本患者目前赫赛汀治疗进展,从耐药前后基因检测结果看,FGFR2基因变异是促使患者耐药的可能原因。

从生信角度分析:1)患者NGS检测HER2扩增与IHC HER2蛋白表达不相符,主要是由于肿瘤异质性所致,而HER2融合的实际功能需增加功能学实验进一步确认;2)FGFR2可能是患者赫赛汀耐药的原因,目前,FGFR抑制剂pemigatinib用于赫赛汀耐药的胃癌患者相关临床研究正在欧洲招募中。

临床团队分析:

目前,除了胃癌,乳腺癌中到的HER2耐药的机制也不是特别清楚,本例患者在使用HER2过程中耐药了,患者现在的状态不是特别理想,肺炎感染比较严重,不考虑全身化疗。患者有HER2、FGFR2突变,但蛋白检测不到HER2表达,可能是胃癌肿瘤异质性高造成的基因与蛋白表达不一致,在抗HER2联合PD-1联合化疗的治疗过程中,没有看到患者治疗得到良好的控制,HER2可能不是患者主导的驱动基因,但也是需要关注的重要突变。患者FGFR变异,是扩增为主伴有融合,整体而言,可能是FGFR基因变异起主导地位,这也有可能是HER2耐药原因。在患者没有标准治疗方案的情况下,建议HER2保留,药物上由赫赛汀改为具有抗HER2的小分子TKI:吡咯替尼。吡咯替尼可直接与HER1、HER2、HER4胞内激酶区结合,全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路,且不受细胞外的情况干扰,期待吡咯替尼带来好的治疗效果,后期如果患者条件允许再考虑紫杉醇脉冲治疗。

案例一PPT

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案例二

肺鳞癌患者多基因驱动突变进展后,如何治疗?

基本信息:

患者梁某,男,77岁

诊疗经过:

2020年6月27日:胸部CT示:左下肺MT,左下肺动脉受侵,两侧肺动脉癌栓可能大,左下肺炎症,两肺慢性支气管炎,两肺胸膜增厚、钙化,双肺门淋巴结肿大;头颅MRI、骨扫描腹部超声未见明显转移病灶

2020年7月10日:经CT引导下行肺占位穿刺活检,病理结果提示:左下肺占位穿刺活检:低分化非小细胞肺癌,伴坏死,类型倾向低分化鳞状细胞癌。免疫组化结果Ckpan(+), Vimentin(部分养血),EMA(+), CK5/6(部分阳性), P40(局灶阳性),P63(部分阳性),CK7(+), TTF-1(-), NapsinA(部分阳性),Syn(-), CD56(-), Ki-67(+,70%), pMMR, PD-L1表达>10%,EBER(-),

2020年7月10日:送检组织和外周血进行基因检测,组织中测得ALK融合,EGFR L858R,MET拷贝数扩增,TP53 L348fs变异;血液中测得EGFR L858R,TP53 L348fs变异

最终诊断:肺恶性肿瘤,左下肺鳞状细胞癌 cT2bN3M0 IIIB期 ECOG2分

基因检测:

2020年07月10日、2020年12月05日进行了基因检测:

病理检测:

2020年7月10日进行了病理检测:

治疗方案及评价

2020年07月21日:开始口服易瑞沙 250mg 1/日,同时2020-07-12至2020-11-12行5周期白蛋白结合紫杉醇化疗,具体剂量为:白蛋白结合紫杉醇 200mg d1,8静滴,q3w;

2020年9月18日:(2周期)评估疗效:PR

2020年12月04日:(5周期)评估疗效:PD

讨论问题:

1、多个基因驱动时如何治疗?

2、多组学联合揭示耐药机制?

病理团队分析:

从患者病理肺癌的组织学来看,患者是低分化鳞状细胞癌,但从患者的基因表达上看,不像是低分化表达的鳞癌,更像是恶性程度更高的腺癌,是腺鳞癌的可能性较大,因活检组织量少,如果手术切除能有更多肿瘤暴露能更准确些。

生信团队分析:

患者在一代EGFR TKI治疗进展后再次进行外周血ctDNA检测,仅检出EGFR L858R和TP53 L348fs变异,只是变异丰度较前大幅增加。

肺癌中,仍有15~20%一代EGFR TKI耐药机制是未知的,随着多组学检测手段的应用,已经发现,除了为人熟知的遗传机制耐药模型外,还有非遗传机制的耐药模型,这主要与基因的适应性转录启动和表达相关,其中miRNA、DNA甲基化等表观遗传学因素可能参与其中。既往组织检测发现除EGFR L858R变异外,还检出ALK融合和MET拷贝数扩增,三基因驱动变异共存的比例是非常低的,而EGFR同时伴随ALK融合/或MET基因拷贝数扩增的患者用药均提示EGFR TKI联合克唑替尼的疗效优于TKI单药的疗效,且安全性良好。

从生信角度分析:1)从基因层面,对于本患者建议采用EGFR TKI抑制剂联合克唑替尼进行治疗;2)DNA层面的变异仅能解释部分耐药原因,联合转录组、蛋白组、代谢组等组学将有利于耐药机制的挖掘。

临床团队分析:

患者没有使用过克唑替尼,也没有使用过MET,从患者的病史演变来看,患者突变从NGS血检随访来看是突变越来越纯,再次检测,突变集中在EGFR L858R,突变丰度越来越高,没有发生其他新的突变,EGFR L858R突变在多个驱动基因突变中占据了主导地位。后续将针对EGFR L858R突变进行治疗;在EGFR L858R突变的三代药物中:一代EGFR-TKI药物的有效率是60%,有效率比较低;三代奥希替尼使得EGFR L858R突变患者的PFS达到14.4个月,但是OS不获益;二代EGFR-TKI中,阿法替尼是有批准于鳞癌的,但对于EGFR L858R突变的效果不佳,另外能选择的是达克替尼,达克替尼作为泛HER的二代EGFR-TKI抑制剂,其靶点不仅有EGFR,而且还有HER2和HER4,在头对头比较二代EGFR TKI和一代TKI的III期临床研究ARCHER1050中,达克替尼对比吉非替尼,中位PFS:14.7个月 VS 9.2个月,OS获益:34.1个月 VS 27.0个月,针对EGFR 21 L858R患者,达克替尼对比吉非替尼,中位OS分别为32.5个月和23.2个月,达可替尼组延长了9.3个月,较吉非替尼取得了OS的延长,但达克替尼毒副作用较大,使用上需减量处理,针对EGFR L858R突变,患者后续治疗考虑尝试使用达克替尼。另外,抗血管治疗方面,建议参考IMpower150治疗模式,在使用滤器、密切监视情况下使用抗血管联合治疗。

案例二PPT

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案例三

FGFR通路、VEGF通路突变胃腺癌患者治疗方案如何选?

基本信息:

汤某,男,55岁

诊疗经过:

2020年04月初:患者无明显诱因出现反酸、嗳气,伴腰背部疼痛, 无发热、畏寒、寒战,无腹痛、腹泻、腹胀等不适

2020年04月17日:至当地医院行腹部增强CT示,胃窦部管壁不规则增厚并强化,考虑胃癌:腹腔内胃网膜囊周围多发大小不等团块状 及结节状软组织占位,考虑淋巴结转移;

2020年04月19日:行胃镜检查示, 胃溃疡(性质待活检)、贲门口隆起无(性质待活检),病 理(2020年04月22日,合肥ADICON医学检验实验室,B2020014802) ↓1、(贲门) 粘膜慢性炎伴糜烂,炎性肉芽组织增生。2、( 体后壁)管状腺癌,中分化。经外科会诊后建议先行新辅助治疗再行下一步治疗,排除禁忌,

2020年04月24日~2020年07月02日:行D0X方案化疗4个周期:白蛋白结合紫杉醇200mg d1, 8静滴+奧沙利铂250mg d1静滴+希罗达 2zbid d1-14,每3周1疗程

2020年06月08日、2020年07月02日:行免疫治疗2周期,具体为,特瑞普利单抗240mg 静滴q3w. 化疗 后病情评估为缩小的SD.

2020年08月06日:在全麻下行胃癌扩大根治远端胃大部切除(ROUX-EN-Y吻合) 术,

2020年09月03日、 2020年09月24日:术后辅助治疗2周期DOS方案化疗:白蛋白结合紫杉醇200mg dl. 8静滴+奧沙利铂L20mg 山静滴+替吉奥1.5g bid d1-14 +特瑞昔利单抗240mg 静滴dl, 每3周1疗程。

患者术后2周期化疗过程中均出现奥沙利铂过敏故调整化疗方案为TS方案,排除化疗禁忌于2020年10月15日、2020年11月05日予以术后第3、第周期TS方案化疗,白蛋 白结合常杉醇400m山静滴+替吉奥60mg bid d1-14 +特瑞普利单抗240mg 静滴d1, 每3周1疗程。

病理检测:

2020年04月22日:合肥ADICON医学检验实验室,B2020014802) ↓1、(贲门) 粘膜慢性炎伴糜烂,炎性肉芽组织增生。2、( 体后壁)管状腺癌,中分化

2020年08 月06日:术后病理示:中低分化腺癌,肿瘤最大径4cm,淋巴结转移(5/19),免疫组化,CK7 (+)、CK20(+)、Ki67 (+90%) 、MLHI (+)、MSH2 (+)、MSH6 (+)、PHs2 (+)、ERBB2 (1+)、 P53 (+90%)、SYN(-) 、CgA(-); 新辅助治疗后TRG分级,III级。

基因检测:

2020年09月03日进行了基因检测:

讨论问题:

1、 靶向治疗机会如何?

2、 免疫治疗机会如何?

病理团队分析:

患者是广泛期的腺癌,新辅助治疗后TRG分级,III级,表明患者化疗不敏感,虽然影像上患者肿瘤缩小较多,但坏死并不明显。

生信团队分析:

患者检出八个基因突变:APC、NCOR1、 TGFBR1、TP53、VEGFA、MYC、 FGFR2、CCNE1;没有BRCA突变和DDR2突变,不能从PARP抑制剂中获益,患者的TMB是7.82Muts/Mb,微卫星是稳定的,FGFR2拷贝数增加,VEGFA拷贝数增加,FGFR2和VEGFA在胃癌中研究证据等级较低,但具有潜在临床意义。另外患者的其他几个基因突变与预后的关系如下:胃癌中APC蛋白的低表达与胃癌患者的较差预后显著相关,CCNE1扩增在胃癌常发生在原发灶,与细胞周期加速细胞增殖相关,MYC参与细胞周期、增殖和凋亡,拷贝数增加与预后差相关,NCOR1属于抑癌基因,基因突变与预后较差相关。

靶向药物的机会:

NCCN指南里推荐:雷莫芦单抗联合紫杉醇 (line 2)、雷莫芦单抗 (line 2)、雷莫芦单抗联合FOLFIRI (line 2);CSCO指南推荐:阿帕替尼 (line 3)。

针对FGFR2变异,FGFR通路是与血管生成相关的。在胃癌中,FGFR扩增的胃癌患者,有研究表明:接受AZD4547治疗中位PFS为6.6个月,效果较好,但目前该研究已终止;另有报道,FGFR2扩增的晚期胃癌患者,AZD4547不优于paclitaxel;FGFR扩增:pazopanib 联合化疗延长胃癌患者PFS。在《CCR》上发表的文章表明:VEGF家族是血管内皮生长因子,胃癌VEGFA低表达患者预后好;VEGFA扩增胃癌患者贝伐治疗PFS显著获益;VEGFA扩增肝细胞癌患者可能对索拉非尼敏感;Palbociclib在胃癌中失利;阿帕替尼对VEGFR扩增胃癌患者有响应。

免疫治疗机会:

NCCN指南指出:帕博利珠单抗MSI-H/dMMR (line 2)、帕博利珠单抗CPS≥1 (line 3);CSCO指南指出:PD-1单抗单药 (line 3);ATTRACTION-02研究中,三线及以上治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌——亚洲多中心、双盲、随机对照III期使用Nivo治疗有效率为30%;REGONIVO研究中,纳入晚期胃癌或结肠癌患者各25例,入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗,瑞戈非尼+Nivo后线治疗MSS胃肠癌患者ORR 40%;Checkmate 032: O+Y双免联合获益,针对MSS患者:联合或单药1年OS率达到30%以上。

从生信角度分析,1)患者靶向治疗机会考虑AZD4547或标准治疗(倾向加入抗血管生成药物);2)患者免疫治疗机会,可根据PD-L1水平考虑一线免疫单药,或三线以及上免疫单药,联合抗血管或联合免疫药物。

临床团队分析:

本例患者治疗需要考虑胃癌异质性,患者根治性手术后的TRG分级为III级,说明化疗不敏感,为高危复发人群,另外,患者FGFR2的拷贝数变异还需要跟踪随访。在治疗上,患者已进行了系统治疗加化疗,以及手术和辅助治疗,在针对FGFR2拷贝数变异的治疗上还需要根据下一步随访数据进行,由于胃癌晚期的免疫一线治疗已得到公认,在新辅助治疗上,给患者使用化疗加免疫可能会有较大的获益。

案例三PPT

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总 结

本期为第九轮长征疑难肿瘤MTB会议,已开展的八期会议收到了同行的好评与咨询,相信坚持不懈地将疑难肿瘤病例收集起来,通过多学科诊疗思路的沟通与整合,能为患者定制出最佳的诊疗方案,不断的累积也能够为更多患者的治疗带来更优、更精准的个性化治疗办法,也感谢各位专家和患者朋友持续不断的关注,未来希望疑难肿瘤MTB越办越好

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