Nature子刊：从不吸烟的人也会得肺癌，他们的癌细胞从何而来？

现代社会，随着平均寿命延长、生活方式改变以及污染物的增加，癌症发病率也不断增高。在众多类型的癌症中，肺癌无疑是最可怕的癌症之一，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列。

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全世界新增肺癌病例220万（仅次于乳腺癌），新增肺癌死亡病例180万（远超其他癌症），值得注意的是，大多数肺癌患者都有吸烟史，但也有10%-20%的肺癌患者从未吸烟。并且，从不吸烟的女性患肺癌的概率更高，而且比吸烟者患病更早。

环境风险因素，如接触二手烟、辐射、空气污染和石棉，或以前有过肺部疾病，可以解释从不吸烟者中的一些肺癌，但直到现在，科学家仍然不知道导致这些从不吸烟的肺癌患者患病的具体原因。

2021年9月6日，美国国家癌症研究所（NCI）联合多个研究结构，在 Nature 子刊 Nature Genetics 发表了题为：Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers的研究论文。

该研究在对无吸烟史的肺癌患者进行基因组分析后发现，大多数无吸烟史肺癌是因体内自然过程累积的基因突变引起的，并首次描述了从不吸烟者的三种肺癌分子亚型——“piano”、“mezzo-forte”和“forte”。这些见解将有助于解开没有吸烟史的人患肺癌的奥秘，并可能指导更精确的临床治疗的发展。

在这项大型流行病学研究中，研究人员对232名从不吸烟肺癌患者（主要是欧洲裔）进行了全基因组测序，并比较分析了他们的肿瘤组织和正常组织的基因差异，以此描述肿瘤组织的基因组变化。

这些肺癌患者的肿瘤类型包括189个腺癌（最常见的肺癌类型），36个鳞癌和7个其他各种类型的肿瘤。在研究进行时，这些病人还没有接受癌症治疗。

对从不吸烟肺癌患者进行全基因组测序分析

紧接着，研究人员这些从不吸烟肺癌患者的肿瘤基因组的突变特征进行了梳理。突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如人体自然活动（例如DNA修复缺陷或氧化应激）或接触致癌物造成的损害。突变特征就像肿瘤活动的档案，导致突变的积累，为癌症的发展提供线索。

他们发现，从不吸烟者的大多数肿瘤基因组具有与内源性过程（即发生在体内的自然过程）损伤相关的突变特征。

正如预期的那样，由于这项研究仅限于从不吸烟的人，研究人员没有发现任何先前与直接接触烟草有关的突变特征。此外，他们也没有在62名接触二手烟的患者中发现这些特征。但鉴于研究样本量较小，接触的程度也有很大的变化，因此还需要进一步的研究去证实这一点。

从不吸烟者的肺癌发生是因体内自然过程累积的基因突变引起的

不仅如此，基因组分析还揭示了三种从不吸烟者肺癌的新分子亚型，研究人员根据肿瘤基因组变化的水平给它们命名。

“piano”（音乐术语：弱）亚型的突变最少，它似乎与干细胞的激活有关，这种亚型的肿瘤生长非常缓慢，往往需要很多年，而且很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。

“mezzo-forte”（音乐术语：中强）亚型有特定的染色体改变以及生长因子受体基因EGFR的突变，而EGFR是肺癌中常见的突变类型，并表现出更快的肿瘤生长。

“forte”（音乐术语：强）亚型表现出全基因组加倍，这是一种经常在吸烟者肺癌中看到的基因组变化，这种亚型的肿瘤也生长速度也十分迅速。

基因组分析揭示了从不吸烟者肺癌的三种分子亚型

这项研究的通讯作者、流行病学家 Maria Teresa Landi 博士说道：“我们看到的是，从不吸烟者中有不同的肺癌亚型，它们有不同的分子特征和进化过程。在未来，我们可能能够基于这些亚型进行不同的治疗。”

更重要的是，这一研究发现将指导从不吸烟者的肺癌预防是治疗方法的发展。例如，发展缓慢的piano亚型可以为临床医生提供一个机会窗口，以便及早发现这些肿瘤，因为这些肿瘤不易治疗。相反，发展迅速的mezzo-forte和forte亚型只有少数主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单个活检来识别，并可以从靶向治疗中获益。

基于这些亚型的分子特征进行预防和针对性治疗

Maria Teresa Landi 博士表示，未来的研究方向是扩大研究样本，涵盖不同种族背景和地理位置的人群，并对其暴露于肺癌危险因素的历史有很好的描述。他说道：“我们才刚刚开始了解这些肿瘤是如何进化的，我们的分析表明，从不吸烟的人所患肺癌存在异质性和多样性。”

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00920-0