新靶点、新机制、新未来——2020年医药魔方转化医学TOP25
从2019年末不明原因肺炎开始出现，直至现在名为COVID-19的新型冠状病毒肺炎肆虐全球，全世界大量的研究资源转向对新型冠状病毒的研究。值得庆幸的是，目前已有对抗新冠肺炎的疫苗获批上市。随着疫苗接种的推广，可以预计在1-2年内这场疫情将得到控制。
医药魔方NextPharma数据库-转化医学模块自2020年上线以来，一直密切关注新冠肺炎相关药品开发的新靶点、新机制。基于转化医学数据，我们筛选出了2020年取得重大突破的靶点。这些靶点主要分为3个大类：1）首次证实具有临床转化价值的全新靶点，如WWP1。2020年有研究首次揭示MYC-WWP1通路对PTEN抑制作用；2）首次通过临床POC验证的靶点，如ICOS。MEDI-570项目进展首次确定血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是ICOS拮抗性抗体的目标适应症之一；3）靶点在项目研发或适应症上的全新突破，如靶点IL-18。2020年首次揭示IL-18BP对IL-18抗肿瘤作用的影响，IL-18突变体在临床前模型中显示出极大的潜力。
来源：NextPharma数据库-转化医学模块
本文在此总结2020年取得重大突破的最值得关注TOP25靶点，通过梳理相关文献将其最新研发进展分享给大家。
WWP1
PTEN（Phosphatase and Tensin Homolog）是一个重要的抑癌基因，编码一种关键的肿瘤抑制磷酸酶，在质膜发生二聚化发挥作用，使第二信使PIP3去磷酸化，抑制PI3K-AKT信号通路，调控细胞增殖、生长和代谢。某些遗传性PTEN突变会导致以癌症易感性（易患癌症）和发育缺陷为特征的综合征。PTEN在多种肿瘤中发生高频突变，但通常没有完全失去活性，多表现为单等位基因上的功能缺失，亚细胞定位异常，或者发生特殊的翻译后修饰，这也给靶向PTEN的治疗带来了机会。
近两年，两篇分别发表于Science和NEJM的重磅文章揭示了MYC-WWP1通路对PTEN抑制作用的机制。WWP1是一种E3泛素连接酶，可以引起PTEN的非降解性K27-linked 多聚泛素化，抑制PTEN二聚化、招募以及肿瘤抑制作用。WWP1在多种癌症中经常过表达，包括前列腺癌、乳腺癌和肝癌，导致PTEN失活[1-2]。
WWP1基因位于染色体8q21，WWP1包含一个C2结构域、4个WW结构域和一个HECT结构域，WWP1处于MYC的下游，WWP1可能被MYC原癌基因转录激活，在MYC诱导的小鼠前列腺癌模型和体外肿瘤细胞中证明WWP1基因缺失可以重新激活PTEN功能，抑制PI3K-AKT通路和MYC诱导的肿瘤发生，干扰WWP1可以充分重建PTEN的肿瘤抑制活性，这些发现为肿瘤抑制重激活带来了很大的进展。
研究人员发现一种来自于十字花科蔬菜中的成分吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol，I3C)是一个天然有效的WWP1抑制剂，能够抑制WWP1的HECT结构域介导的泛素化。在两项1期临床试验中吲哚-3-甲醇被用于实体瘤的预防，但未见后续报道，WWP1是一个新兴的癌症治疗靶点，目前没有其他WWP1抑制剂在研。
IL-18
与野生型IL-18相比，DR-18在多种小鼠肿瘤模型中均显示出良好的抗肿瘤活性，其单独疗效甚至优于抗PD-1单药治疗，且与抗PD-1联合用药显示出良好的协同效应。根据临床前研究的结果，DR-18安全性良好，在0.001到1.0 mg/kg剂量是有效且可耐受的。
进一步免疫学实验表明，DR-18能够改变肿瘤微环境，极大的激活肿瘤内T淋巴细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞等多种免疫细胞，将绝大部分肿瘤浸润CD8+ T细胞重塑成强效应细胞群，减少耗竭CD8+ T细胞群。此外，DR-18还能增加干细胞样T细胞的数量，增强NK细胞的抗肿瘤活性。
目前在研针对癌症的IL-18靶向药物有2款，均处于临床前阶段。DR-18的全球专利在2019年授权给了Aaron Ring创办的Simcha Therapeutics生物科技公司。在2020年AACR年会上，Simcha Therapeutics公布了DR-18的相关数据，DR-18在多个动物模型中显著增强NK细胞对“冷肿瘤”的杀伤效果，单药活性显著，也为其他免疫检查点抑制剂无响应的患者提供新的希望，据悉，DR-18的大部分临床前开发工作以及药物生产流程接近完成，预计2021年H1开展临床试验。
此外，Sonnet BioTherapeutics开发了一款IL-18/GM-CSF融合蛋白（GMcSF-FHAB-IL18），用于黑素瘤和肾癌的治疗，已在黑素瘤小鼠模型中完成了临床前概念验证试验，对比安慰剂能够显著抑制肿瘤生长。
Aaron Ring等的研究从根本上揭示了IL-18BP作为一个分泌型免疫检查点对IL-18生理效应的巨大影响。DR-18对CD8+TEFF细胞、干细胞样TCF1+CD8+T细胞、NK细胞等的作用为DR-18和其他IL-18受体激动剂的开发提供了重要依据。而目前IL-18受体激动剂在研产品较少，存在很大的开发机会。
ICOS
ICOS是一个T细胞共刺激受体，与CTLA-4、PD-1等同为CD28家族成员。ICOS主要在活化的T细胞上表达，其提供的共刺激信号能促进T细胞增殖，调节T细胞的分化，维持活化后T细胞的效应和功能，参与T/B细胞协同，影响Ig类型转换[1-3]。
ICOS最突出的作用是调节淋巴器官中生发中心的产生和维持，ICOS在Tfh细胞上高度表达，Tfh细胞是一种CD4+T细胞亚型，参与生发中心的维持和增殖，Tfh细胞的增殖可能与一些T细胞淋巴瘤有关，因此ICOS是治疗某些T细胞淋巴瘤的潜在靶点，例如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、PTCL FH type以及CTCL。
ICOS/ICOSL信号通路在肿瘤微环境中表现出双重作用，一方面，ICOS通过促进Th1、CTL、和Tfh细胞的功能发挥抗肿瘤作用，另一方面，ICOS通过增强Treg介导的免疫抑制，促进TGF-β和IL-10的分泌，发挥促进肿瘤生长的作用，ICOS+ Treg相比于ICOS- Treg展现出更强的免疫抑制作用。
目前针对ICOS的在研抗体分为两种，分别是激动性抗体和拮抗性抗体。激动性抗体通过促进CTL的功能发挥抗肿瘤作用，早期研究发现，ICOS激动性抗体单用不能产生充分的抗肿瘤作用，但与免疫检查点抑制剂联用能够发挥协同作用，例如GlaxoSmithKline的GSK3359609和Jounce Therapeutics的JTX-2011等。拮抗性抗体通过解除Treg介导的免疫抑制，潜在增强CTL介导的肿瘤杀伤作用，在早期研究中显示出有限的抗肿瘤活性，例如AstraZeneca的MEDI-570和Kymab的KY1044等。
MEDI-570是AstraZeneca研发的一种靶向ICOS的岩藻糖基化人源化IgG1κ拮抗性单抗，增强了ADCC活性，在临床前试验中能够结合并清除ICOS+T细胞，具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。
在2020 ASH年会上，AstraZeneca首次公布了MEDI-570治疗AITL的积极数据，MEDI-570对于接受过多线治疗的AITL患者显示出积极的疗效，安全性良好。1期剂量递增试验（NCI-9930，NCT02520791）中患者组织亚型包括AITL、PTCL-NOS、CTCL，中位治疗线数为7.5。结果显示MEDI-570对于AITL患者疗效显著，12名受试者中有4人获得部分缓解，7人疾病稳定，最常见的3/4级不良事件包括贫血、低磷血症、血小板减少和注射相关反应，没有报道DLTs。
PTCL是一组多样化的源于胸腺的成熟T细胞引起的淋巴细胞增殖性疾病。PTCL-NOS是最常见的亚型（占比26%），其次是AITL（占比18.5%）、 ALCL（占比7%）等，疾病预后较差，现有疗法主要为维布妥昔单抗、HDAC抑制剂以及化疗方案，但多数患者疗效不显著，存在很大的未满足需求。
NCI-9930试验首次证实了AITL是ICOS拮抗性抗体的目标适应症，同时ICOS拮抗性抗体针对包括CTCL在内的其他T细胞淋巴瘤的治疗上也具有较大潜力，值得进一步的研究。
参考文献
[1]AmatoreF, Ortonne N, Lopez M, et al. ICOS is widely expressed in cutaneous T-celllymphoma, and its targeting promotes potent killing of malignant cells[J].Blood advances, 2020, 4(20): 5203-5214.
[2]EdnerN M, Carlesso G, Rush J S, et al. Targeting co-stimulatory molecules inautoimmune disease[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020: 1-24.
[3]AmatoreF, Gorvel L, Olive D. Role of Inducible Co-Stimulator (ICOS) in cancerimmunotherapy[J]. Expert Opinion on Biological Therapy, 2020, 20(2): 141-150.
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