细胞自噬基础知识（三）
自噬对肿瘤发生发展的影响
肿瘤形成早期，抑癌机制：
1、清除损伤或异常的细胞器和蛋白质。
2、降低染色体的不稳定性。
3、诱发细胞非凋亡性死亡。
4、加速细胞衰老。
肿瘤晚期，促癌机制：
1、为肿瘤细胞在缺氧、缺营养的状态下，提供保护，促进其存活。
2、增强肿瘤细胞对化疗、放疗或其他疗法的耐受性。
3、支持肿瘤细胞的非活动状态。
4、抑制细胞凋亡。
当前设计的抗癌药物多为自噬抑制剂，也有自噬激活剂。
CQ（chloroquine）氯喹，FDA批准的第一个抑制自噬的药物，通过破坏溶酶体酸化来阻止自噬，之前用于治疗疟疾和关节炎。现在有更多的药物针对自噬通路的不同靶点。
自噬对肿瘤转移与肿瘤治疗的影响
决定自噬活性在某种疾病条件下，特别是在癌症中，应当抑制还是促进并不简单，需要仔细评估肿瘤类型、分期和微环境。
自噬对肿瘤转移双向作用举例
如图，上皮细胞一般通过整合素等黏附分子锚定于细胞外基质ECM，一方面将细胞外基质与细胞内骨架连成一个整体，另一方面将细胞外信号向细胞内传递。当整合素胞外受体与ECM中的相应配体，如纤粘连蛋白或层粘连蛋白结合时，整合素胞内结构域构型便会发生变化，激活粘着斑激酶FAK，随后FAK可通过磷酸化作用激活下游蛋白，如图中所示的SRC、Paxilin等，产生级联放大效应。
若这些局部黏附相关蛋白被细胞自噬降解，则可增强细胞迁移能力，促转移。
若细胞自噬降解细胞运动相关的蛋白，如RHOA-GTP、RHO GEF等，则抑制其激活肌动蛋白，抑制细胞运动，抑制肿瘤转移。
总而言之，自噬对于肿瘤转移的双向作用取决于其降解的蛋白类型属于促转移，还是抑转移型蛋白。
自噬对肿瘤代谢的作用
自噬可以应对肿瘤细胞面临的代谢压力，如缺氧、氧化应激、营养物匮乏、肿瘤治疗等，其主要机制为将自噬产生的降解产物用于蛋白合成，能量产生，糖异生等过程，即细胞自噬的代谢适应反应。
因此，从肿瘤代谢角度而言，抑制自噬可通过抑制肿瘤代谢产生抑癌作用。
参考文献
Mizushima N , Komatsu M . Autophagy: Renovation of Cells and Tissues[J]. Cell, 2011, 147.
Kimmelman AC, White E . Autophagy and Tumor Metabolism [J]. Cell Metabolism, 2017, 25.
Dikic I , Elazar Z . Mechanism and medical implications of mammalian autophagy[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018, 19.
Beth L and Guido K. Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective [J]. Cell, 2019, 176