康复率达71%！间充质干细胞外泌体治疗多种疾病前景可期
本文首发自博雅干细胞
作者：同济大学 Dr.WANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
日前，发表在《Stem Cells and Development》上的一文指出，间充质干细胞来源外泌体在治疗重症新冠肺炎患者成效显著，康复率高达71%。外泌体具有安全性、恢复氧合、下调细胞炎症因子和重建免疫系统功能等优点，是一种很有前途的新冠肺炎治疗候选药物[1]。
这项临床研究共涉及到24名新冠肺炎患者，这些患者均符合严重新冠肺炎伴中度至重度急性呼吸窘迫综合征的标准。他们接受单次15ml静脉注射间充质干细胞外泌体，并在治疗后第1天至第14天评估安全性和有效性。结果发现，在给药后72小时内未观察到不良事件，所有患者均达到安全终点；观察到83%的存活率以及高达71%的康复率。总体而言，经过一次治疗后，患者的临床状态和氧合情况都有所改善，动脉血氧分压氧压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2)增加了192%，中性粒细胞计数有明显改善等。
这项研究结果也让人们对间充质干细胞外泌体治疗疾病的前景有了更多的认识。
外泌体：打破不可逆损伤的修复障碍
外泌体（Exosome）是一种直径为30-100nm的纳米级脂质包裹体结构，内部包裹了蛋白、mRNA和microRNA等物质。来源于不同组织的外泌体不仅具有其特异性蛋白分子，而且还包含其行使功能的关键分子。外泌体由细胞分泌释放出来，在血液等体液内传播，最后又可被其他细胞吞噬，是细胞间通讯的重要介质。
外泌体生物合成 图片来自https://doi.org/10.1002/sctm.19-0432
近年来，随着外泌体研究的不断深入，它的应用已经涉及肿瘤治疗领域、医学基础和免疫领域、寄生虫领域；临床研究上已涉及心血管系统、内分泌代谢系统等。
实际上先前就有研究者报道，间充质干细胞来源外泌体具有治疗多种疾病的潜力。例如，可以用同种异体间充质干细胞分泌的细胞外囊泡来治疗营养不良性大疱性表皮松解症，这是一种罕见的儿科皮肤起泡疾病。这项研究的关键是外泌体，外泌体携带特定的蛋白质和mRNA，这些物质对营养不良性大疱性表皮松解症的治疗至关重要。
干细胞来源的外泌体在心血管系统、外伤性脑损伤、肌肉骨骼系统、肝损伤、肾损伤等方面都展现出强大的修复再生和保护能力，因此外泌体有望成为再生医学“无细胞”治疗的一种新兴的修复工具，打破不可逆损伤这一修复障碍，使再生成为可能。
外泌体与心血管疾病
近年来，干细胞源性外泌体的心脏保护机制已成为研究热点。越来越多的研究证实，干细胞源性外泌体具有与干细胞相似的心脏保护功能，能促进血管生成，减少细胞凋亡，减少应激带来的损伤。外泌体具有较好的稳定性，较少引起受体细胞的突变以及免疫排斥反应，有望成为治疗心血管疾病的有效方法。
2015年的一项研究发现，间充质干细胞源性外泌体移植后能显著提高心肌细胞的存活率，并能抗心肌细胞损伤，促进新生血管形成，改善心脏功能[2]。其他研究也证实了间充质干细胞源性外泌体具有抗炎、抗心肌细胞凋亡、促进心肌细胞再生的作用[3]。
外泌体与肿瘤
近年来将间充质干细胞作为细胞载体参与肿瘤靶向治疗的研究显示，基因修饰后的间充质干细胞可在到达肿瘤或炎症部位后，持续稳定地产生治疗因子发挥肿瘤抑制作用，为肿瘤免疫细胞治疗提供了新的可能。
而近些年的研究发现，间充质干细胞对肿瘤的调节作用也可通过旁分泌外泌体介导。外泌体能将RNA转运到特定的靶细胞中，在肿瘤微环境的形成、肿瘤的侵袭与转移、肿瘤细胞免疫、肿瘤乏氧环境、肿瘤血管生成等方面均发挥重要的作用。
2017年的一项研究报道分别收集 26 例健康成人、29 例肺结核患者与 94 例肺癌患者为试验对象，提取其血清外泌体 miRNA 并开展临床检验，研究结果显示出血清外泌体 miR-21 有助于肺癌的临床检出，并提出将其作为诊断标志物可积极改善肺癌的诊断效果[4]。
外泌体与糖尿病
当前已有研究将外泌体引入糖尿病领域，为该领域的研究打开了新的局面，糖尿病与外泌体的关系已受到广泛关注。研究表明，外泌体参与了糖尿病及其相关并发症的发生与发展，它不仅可以作为糖尿病早期诊断和分期的生物学标记，还可作为糖尿病治疗的靶点，更重要的是可以监测糖尿病患者对治疗的反应，为实施糖尿病的个体化治疗提供依据。
外泌体与骨关节炎相关疾病
在过去的十几年中，随着外泌体的发现、鉴定和研究的深入，除了诸多研究发现病理情况下细胞分泌的外泌体对于骨关节炎疾病的病理生理进程具有重要作用之外，还发现了外泌体作为良好的生物信号传递因子，具有更加强大的软骨再生修复的应用潜能。
2017年的一项研究发现，脂肪来源的间充质干细胞能够对关节软骨发挥抗炎和细胞保护作用。研究者在用白细胞介素刺激的软骨细胞中加入含有外泌体的间充质干细胞来源的条件培养基，结果表明，间充质干细胞来源的外泌体能够下调衰老相关的 β-半乳糖苷酶活性，并且减少了炎症介质的产生。此研究表明间充质干细胞来源的外泌体对异常的软骨细胞代谢起到了积极作用[5]。
外泌体与皮肤疾病
近年来，研究人员将外泌体与皮肤疾病联系起来，发现外泌体不仅参与皮肤生理、病理过程，如调节皮肤微环境中促炎细胞因子分泌，促进皮肤缺损处血管新生及胶原沉积，以及调节皮肤成纤维细胞增殖分化，同时还在皮肤微环境发生病变时发挥特异性信息传递作用，进而促使增生性瘢痕、皮肤硬化及皮肤黑色素瘤等皮肤疾病的发生。
研究表明，使用人脐带间充质干细胞分泌的外泌体对严重烧伤诱导的过度炎症具有显著的有益效果。最近有学者发现外泌体可用于皮肤创伤后的伤口愈合，且能有效防治增生性瘢痕、黑色素瘤等皮肤疾病，为外泌体的应用研究提供了一个崭新的方向。
展望
间充质干细胞具有分化潜能高、移植后存活率高、无明显不良反应等优点。间充质干细胞外泌体含有大量且种类繁多的蛋白质、细胞因子和生物活性物质。在抗心肌细胞凋亡、抗心肌细胞损伤、促进新生血管形成和抗炎等方面具有重要作用。在防治急性心肌梗死、高血压、心力衰竭和心肌病等方面具有一定的应用前景。
参考文献：
1. Exosomes Derived from Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells as Treatment for Severe COVID-19. Stem Cells Dev. 2020 Jun 15;29(12):747-754.
2. Embryonic stem cell-derived exosomes promote endogenous repair mechanisms and enhance cardiac function following myocardial infarction. Circ Res. 2015 Jun 19;117(1):52-64.
3. Exosomes in mesenchymal stem cells, a new therapeutic strategy for cardiovascular diseases? Int J Biol Sci. 2015 Jan 12;11(2):238-45.
4. Circulating microRNAs are promising novel biomarkers of acute myocardial infarction. Intern Med. 2011;50(17):1789-95.
5. Extracellular Vesicles from Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Downregulate Senescence Features in Osteoarthritic Osteoblasts. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:7197598.
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