好文！为什么说干细胞外泌体将是修复心脏功能的新主流？
本文首发自博雅干细胞
作者：华南农业大学 Timer
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
干细胞外泌体已经被广泛应用于组织修复以及缺血性疾病等的治疗研究，成为了医学领域的新热点。近期，干细胞杂志（STEM CELL）最新发表的综述描述了干细胞外泌体对于心脏的修复以及保护的作用，围绕干细胞外泌体的功能以及临床应用研究，展示了干细胞外泌体治疗心脏相关疾病的潜力。
外泌体：干细胞修复心脏功能新主流
成年人的心脏再生能力非常有限，以往因为心肌损伤，尤其是急性心肌梗塞引发的心肌损伤会导致患者继发心力衰竭。干细胞移植治疗一直以来都被认为是修复心脏功能的前景广阔的方法。
研究表明干细胞治疗主要是通过注射干细胞进入人体内发挥旁分泌因子作用而产生治疗效果[1]。这些旁分泌因子包括了经典分泌蛋白（生长因子和细胞因子），并通过脂质双层膜包围分泌囊泡。临床前模型的数据说明了“以外泌体为中心的观点将会推动干细胞修复心脏功能的研究”[2]。
外泌体按照大小可以分为三类：外泌体（直径20-150nm），微囊泡（直径100-1000nm），以及凋亡小体（直径＞500nm）。外泌体是通过多囊泡体与质膜融合形成多囊泡胞内体这个途径产生的，从而使得囊泡作为外泌体释放到细胞外空间。
图片来源：https://doi.org/10.1002/stem.3261
外泌体的内含物包括了遗传物质、蛋白质和脂质。外泌体富含miRNA，这些遗传物质能够使得外泌体在人体内充分发挥它的功能。有研究表明，间充质干细胞治疗心脏纤维化和增强血管生成很大程度上是由旁分泌信号传导机制介导的，它可以调节心肌细胞离子通道活性[3]。另外，包含着miRNA的外泌体可以通过培养中的各种细胞类型分泌，并且miRNA的表达改变与心血管疾病相关。
间充质干细胞外泌体修复心脏功能的理论依据
研究表明，间充质干细胞的作用主要归因于其分泌大量营养因子的能力，这些营养因子可以促进血管生成，抑制细胞凋亡，调节免疫应答。越来越多的证据显示，间充质干细胞衍生的胞外囊泡含有脂质、蛋白质、代谢物和RNA，在这种旁分泌机制中发挥关键作用。在心脏供血不足的病理环境中被封装的miRNAs已被确认为是血管生成的重要正向调节因子，从而为心血管疾病的治疗开辟了一条新的途径[4]。
图片来源：https://doi.org/10.1002/stem.3261
此外，在再生医学中，间充质干细胞分泌的外泌体可刺激受体细胞增殖，抑制细胞凋亡。因此，它们的促血管生成作用与维持内皮细胞生存和增殖的能力有关。
科研人员发现间充质干细胞条件培养基增加了小鼠心室肌细胞中的L型钙通道电流和内质网钙ATP酶活性。从而导致钙瞬变幅度增加并加速了钙瞬变衰减[5]。另外，间充质干细胞已显示与心肌细胞形成间隙连接，直接导致异种细胞偶联和自发融合，这会影响心肌的电生理。计算模型研究表明，如果仅考虑异种细胞偶联机制（即忽略旁分泌），则间充质干细胞会通过缩短动作电位和降低传导速度来影响心脏电生理，从而增加心脏电活动重新进入的可能性6]。
2015年发表的一项突破性研究表明，间充质干细胞外泌体通过抑制大鼠心脏梗死区的免疫细胞侵袭和增殖来抑制急性心肌梗死期间的炎症反应[8]。
干细胞外泌体的优势
干细胞分泌的外泌体在启动靶基因的转录和影响受体细胞表型的蛋白质翻译中发挥着重要作用。重要的是，与干细胞不同，外泌体对受损的微环境不响应，但具有改变细胞外基质，改变受体细胞的转录组和蛋白质组，调节细胞凋亡，生长，增殖和分化途径的能力。
临床前缺血性心脏病模型中越来越多的证据表明，干细胞衍生的外泌体对于改善疾病微环境是有显著效果的。基于干细胞外泌体的治疗方式具有取代细胞治疗的潜力。未来，除了外源性干细胞外泌体的治疗性给药外，在疾病条件下可能还需要抑制内源性细胞释放的有害囊泡，这方面的机制还需开展更多的研究。
参考资料：
【1】Orlic, D., Kajstura, J., Chimenti, S. et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 410, 701–705 (2001). https://doi.org/10.1038/35070587
https://www.nature.com/articles/35070587
【2】Glembotski C. C. (2017). Expanding the Paracrine Hypothesis of Stem Cell-Mediated Repair in the Heart: When the Unconventional Becomes Conventional. Circulation research, 120(5), 772–774. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.310298 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5430302/
【3】Tao, H., Han, Z., Han, Z. C., & Li, Z. (2016). Proangiogenic Features of Mesenchymal Stem Cells and Their Therapeutic Applications. Stem cells international, 2016, 1314709. https://doi.org/10.1155/2016/1314709 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4736816/
【4】Lai RC, Arslan F, Lee MM, et al. Exosome secreted by MSC reduces myocardialischemia/reperfusion injury. Stem Cell Res. 2010; 4(3): 214‐ 222.
【5】DeSantiago, J., Bare, D. J., Semenov, I., Minshall, R. D., Geenen, D. L., Wolska, B. M., & Banach, K. (2012). Excitation-contraction coupling in ventricular myocytes is enhanced by paracrine signaling from mesenchymal stem cells. Journal of molecular and cellular cardiology, 52(6), 1249–1256. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2012.03.008
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3570146/
【6】Mayourian, J., Savizky, R. M., Sobie, E. A., & Costa, K. D. (2016). Modeling Electrophysiological Coupling and Fusion between Human Mesenchymal Stem Cells and Cardiomyocytes. PLoS computational biology, 12(7), e1005014. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005014
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4959759/
【7】Kore, R.A., Henson, J.C., Hamzah, R.N. et al. Molecular events in MSC exosome mediated cytoprotection in cardiomyocytes. Sci Rep 9, 19276 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-55694-7 https://www.nature.com/articles/s41598-019-55694-7
【8】Teng X, Chen L, Chen W, Yang J, Yang Z, Shen Z. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Improve the Microenvironment of Infarcted Myocardium Contributing to Angiogenesis and Anti-Inflammation. Cell Physiol Biochem. 2015;37(6):2415-24. doi: 10.1159/000438594. Epub 2015 Dec 9. PMID: 26646808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26646808/
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