JAMA重磅！ MSS型晚期结直肠癌再添新疗法，D+T双免新贵开创免疫新高度！

前 言

免疫治疗近些年MSI-H/dMMR的结直肠癌患者中表现不俗，先后有PD-1单抗keytruda（K药），opdivo（O药）以及O+Y（CTLA-4抑制剂ipilimumab）分别获得二线治疗的适应症。但对于95%的MSS/pMMR型mCRC患者，却有很多临床需求未得到满足。近日肿瘤顶级期刊《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）刊登了双免黄金组合PD-L1单抗Durvalumab（Imfinzi,I药）联合CTLA-4单抗Tremelimumab治疗晚期难治性结直肠癌患者，OS达6.6个月！其中针对MSS型CRC患者的，D+T相对于最佳支持组，OS延长了2.5个月！双免新贵此次在结直肠癌的华丽转身，让我们看到D+T强大的抗肿瘤实力，期待早日获得适应症，让很多患者获益！

一

D+T≥二线治疗晚期难治性结直肠癌，OS达6.6个月

这是一项随机、双臂、对照研究，该研究纳入180名经组织学证实为结肠或直肠腺癌的患者，均接受过所有可用的标准系统疗法。

所有患者随机分组，分别接受Durvalumab 1500mg+Tremelimumab 75mg，每4周一次，联合最佳支持性护理(BSC)(n=119)或单独接受BSC（n=61）。

该试验的主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）、不良反应及安全性。

研究结果

1.主要研究终点：

OS：两组患者（双免疫+BSC VS BSC）的中位OS为6.6个月 vs 4.1个月。

在微卫星稳定(MSS)患者中，Durvalumab和Tremelimumab联合治疗显著改善OS (HR, 0.66;90%置信区间,0.49~0.89;P=.02)。MSS患者中，血浆TMB≥28 mut/Mb的患者的OS获益最大(HR, 0.34;90%置信区间,0.18~0.63;P=.04)。

2.次要研究终点（双免疫+BSC VS BSC）：

PFS：两组患者的中位PFS为1.8个月 vs 1.9个月。疾病进展的风险比为1.01 (90%置信区间，0.76-1.34；P=.97)。

ORR：两组患者的ORR为分别为27例(22.7%)和4例(6.6%)。无CR发生，联合治疗组的一名MSS肿瘤患者的PR持续时间超过21个月。

不良反应

联合治疗组所有的患者都经历不良反应，但是最佳支持治疗组有85%的患者经历不良反应。其中联合治疗组中，≥3级不良事件的发生率更高(64% vs 20%)。3级及以上不良反应中，仅疲劳和腹痛发生率显著高于BSC组。

二

TMB≥28，D+T组OS显著延长

肿瘤变异负担已成为免疫检查点阻断反应的潜在生物标志物。在不同类型的恶性疾病，如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中，高TMB始终与免疫检查点抑制剂的生存获益相关。

本研究中，当接受Durvalumab和Tremelimumab联合治疗时，TMB≥28 mut/Mb的患者与单独使用BSC的患者相比，生存改善显著(中位OS, 5.5 vs 3.0个月;P =0. 04)。

最近也有一项关于TMB高低与生存获益的分析，该分析来自于Durvalumab + Tremelimumab对比化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌患者的3期研究。

结果显示，TMB≥20 mut/Mb (N= 211)的患者中，联合用药的中位OS为21.9个月，TMB≥16 mut/Mb (N= 319)的患者中，联合用药的中位OS为16.5个月。

这些数据表明，无论MSI状况如何，TMB都是晚期癌症对免疫检查点抑制剂反应的潜在生物标志物。

三

总 结

本随机ll期研究提示，PD-L1抗体Durvalumab和CTLA-4抗体Tremelimumab联合治疗可能延长之前接受过多种治疗的MSS结直肠癌患者的OS。探索性分析表明，TMB可能是免疫检查点抑制剂的潜在生物标志物。