PI3K,卵巢癌冉冉升起的新靶点!
昨天,乳腺癌的NCCN指南已经将PI3K的基因检测及用药写进临床处理的指南中(重磅!乳腺癌NCCN指南更新,PIK3CA检测及治疗方案首次写进指南!乳癌基因时代到来),尽管该类药物尚未上市,但基于前期较好的临床结果以及该基因及下属通路在上皮类肿瘤的高发性,成为肿瘤界大力关注的热点。而该靶点在卵巢癌的发生频率及结果也依然值得我们咀嚼和期待,有希望这类药物上市后也能扩展运用,解决部分患者的治疗需求。
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PI3K/AKT/mTOR通路与肿瘤
PI3K/Akt/mTOR通路是细胞内重要的信号转导途径,在细胞的生长、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等发挥着重要的功能,该通路的紊乱会引起一系列的疾病,包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病。该信号通路非常复杂,通路紊乱是癌变的重要机制之一,可广泛见于各个癌种,并且也是耐药的机制之一。
PI3K抑制剂药物研发
根据理论依据,各药厂从通路中不同的位点切入,进行阻断,根据靶向PI3K的小分子抑制剂的选择性不同,可以分为3个类型,即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。下图所示不同类型的抑制剂所针对的不同靶点。
PI3K抑制剂alpesib联合奥拉帕尼治疗晚期卵巢癌,有效率36%
BYL719(alpelisib)是诺华研发的第一个也是唯一的α特异性PI3K抑制剂,在卵巢癌后线治疗中有亮眼的数据。一项1b期试验共纳入34例患者(剂量递增阶段28例及剂量扩增阶段6例),包括30例卵巢上皮癌及4例乳腺癌,接受alpelisib(200/250/300mg,qd)+奥拉帕尼(100/200mg,bid)治疗排除2例不符合的卵巢癌患者,共分析32例。28例卵巢上皮癌中有36%为BRCA胚系突变,既往中位治疗线数为3。卵巢上皮癌患者的ORR(客观有效率)为36%,DCR(疾病控制率)为86%。4例乳腺癌中有3例达到SD(疾病稳定),1例因不良反应而出组。所有患者的中位反应持续时间(DOR)为5.5个月,中位PFS(无进展生存期)达到7.2个月。安全性良好。
基因突变亚组分析:
1. 卵巢癌患者中,有BRCA突变患者的ORR为30%,相似于无BRCA突变的35%。既往铂类耐药后进展的BRCA突变患者ORR为33%,铂化疗进展的BRCA阴性患者ORR为31%。
2. HRR胚系突变的患者ORR为33%,PI3K突变ORR为33%,无PI3K及HRR突变的ORR为33%(起效包括1例既往经过5个治疗线数后进展的患者)。
小结:
试验用奥拉帕尼联合alpelisib治疗,两种靶向药分别针对BRCA及PI3K靶点。即使是经多线治疗失败的患者,结果依然令人满意,并且无论有无BRCA/PI3K突变,都能有效。这种强势组合前景可期。
参考文献:
Panagiotis A Konstantinopoul et al.Olaparib and α-specific PI3K inhibitor alpelisib for patients with epithelial ovarian cancer: a dose-escalation and dose-expansion phase 1b trial.2019.