新生儿免疫性疾病-原发性免疫缺陷病
免疫缺陷病定义：是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞等）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子等）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下或免疫功能失调的一组临床综合征继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease，SID）：出生后的环境因素或其他原发疾病所致免疫功能低下所致疾病，当去除不利因素后，免疫功能一般可恢复正常原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）原发性免疫缺陷病定义：是由基因突变造成免疫细胞数量和（或）功能异常的一类疾病。发病率：不同疾病发病率不一，共发现约300种致病基因，每种发病率约在1/10 000~1/1 000 000之间，总的发病率约1/（2 000~10 000）活产婴，我国累计存活有明显症状病例可达200 000例。主要临床表现：反复感染、自身免疫病、易感肿瘤。原发性免疫缺陷病的命名以往以发现疾病的人名或地名来命名现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名◇ Bruton 病 →X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA，BTK缺陷）◇ Swiss 型 ID → 严重联合免疫缺陷病（severe combined ID，IL2RG缺陷）PID分类（IUIS 2017）联合免疫缺陷具有综合征特点的联合免疫缺陷抗体为主的免疫缺陷免疫失调性疾病先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷固有免疫缺陷自身炎症性疾病补体缺陷原发性免疫缺陷病拟表型PID分类（1）：联合免疫缺陷（1）联合免疫缺陷①T细胞缺陷、B细胞正常重症联合免疫缺陷病（T-B+SCID）包括gc链缺陷、JAK3缺陷、IL-17Ra缺陷、CD45缺陷、CD3δ／CD3ε／CD3ζ缺陷、冠蛋白-1A（Coronin-1A）缺陷、LAT缺陷等②T细胞和B细胞均缺如SCID（T-B-SCID）重组活化基因（RAG1／2）缺陷、DNA铰链修复1C蛋白（DCLREIC，Artemis）缺陷、DNA活化蛋白激酶催化亚基（DNA PKcs）缺陷、DNA连接酶IV缺陷（LIG4）、XLF缺陷、腺苷脱氨酶（ADA）缺陷、网状系统发育不良③病情相对较轻的联合免疫缺陷病DOCK2缺陷、CD40缺陷、CD40L缺陷、ICOS缺陷、CD3γ缺陷、CD8缺陷、ZAP70缺陷、MHC-I/MHC-II缺陷、DOCK8缺陷、Rhoh缺陷、MST1缺陷、TCRα缺陷、LCK缺陷、MALT1缺陷、CARD11缺陷、BCL10缺陷、BCL11B缺陷、IL-21缺陷、IL21R缺陷、OX40缺陷、IKBKB缺陷、NIK缺陷、RelB缺陷、Moesin缺陷、TFRC缺陷PID分类（2）：具有综合征特点的联合免疫缺陷（2）具有综合征特点的联合免疫缺陷①免疫缺陷伴先天性血小板减少症Wiskott-Aldrich综合征（WAS失功能突变）、WIP缺陷、ARPC1B缺陷②DNA修复缺陷包括毛细血管扩张性共济失调综合征（AT基因突变）、毛细血管扩张性共济失调样疾病（MRE11突变）、Nijmegen断裂综合征（NBS1基因突变）、Bloom综合征（DNA螺旋酶Ql样物即BLM基因突变）、伴着丝点不稳定和面部异常的免疫缺陷综合征（包含ICF1-ICF4四种）、PMS2缺陷，或称错配修复缺陷导致类别转换重组障碍。RNF168缺陷、MCM4缺陷、连接酶1缺陷（LIG1）、聚合酶ε亚单位1/2缺陷、NSMCE3缺陷、NSMCE3缺陷、GINS1缺陷。均为常染色体隐性（AR）遗传③伴其他先天异常的胸腺发育不全DiGeorge综合征，染色体22q11.2缺失综合征。TBX1缺陷、CHARGE综合征、FOXN1缺陷④免疫-骨发育不良包括软骨毛发发育不全（RMRP缺陷）、Sehimke综合征（SMARCALL缺陷）、MYSM1缺陷、MOPD1缺陷、EXTL3缺陷⑤高IgE综合征（HIES）Job综合征（AD遗传，STAT3 GOF突变）、Comel-Netherton综合征（SPINK5缺陷）、PGM3缺陷⑥先天性角化不良、骨髓发育不良、短端粒综合征DKC1、NHP2、NOP10、RTEL1、TERC、TERT、TINF2、TPP1、DCLRE1B、PARN、WRAP53等基因突变；Coats plus综合征⑦ 维生素B12及叶酸代谢障碍；⑧外胚层发育不良伴免疫缺陷；⑨钙通道缺陷；⑩其他缺陷PID分类（3）：以抗体为主的免疫缺陷（3）以抗体为主的免疫缺陷①各种Ig 严重降低伴B细胞严重降低或缺失：X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；AR无丙种球蛋白血症包括Btk缺陷、μ重链缺陷、λ5缺陷、Igα缺陷、Igβ缺陷、BLNK缺陷、PIK3R1缺陷、E47转录因子缺陷等②至少两种血清Ig显著降低伴B细胞正常或降低未发现致病基因的常见变异型免疫缺陷病（CVID）、PIK3CD（GOF）、PIK3R1（LOF）、PTEN（LOF）、CD19缺陷、CD20缺陷、CD21缺陷、CD81缺陷、诱导共刺激分子（ICOS）缺陷、跨膜蛋白活化因子钙离子信号调节亲环素配体（TACI）缺陷、B细胞活化因子（BAFF）受体缺陷，TWEAK缺陷等③血清IgA及IgG严重降低伴IgM正常或升高及B细胞数目正常活化诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）缺陷、尿嘧啶-DNA转葡糖基酶（UNG）缺陷、INO80缺陷、MSH6缺陷④同种型或轻链缺陷伴B细胞数量正常Ig重链缺失、κ链缺陷、独立的IgG亚类缺陷、IgA缺陷伴IgG亚类缺陷、选择性IgA缺陷、特异性抗体缺陷、婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症（B细胞数量正常）、选择性IgM缺陷、CARD11功能获得性突变PID分类（4）：免疫失调性疾病（4）免疫失调性疾病①家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生综合征（FLH）穿孔素缺陷、UNC13D缺陷、突触融合蛋白 11（STX11）缺陷，STXBP2缺陷、FAAP24缺陷②家族性噬血综合征伴色素减褪Chediak—Higashi综合征、Griscelli综合征2型、2型和10型Hermansky-Pudlak综合征③调节性T细胞缺陷X连锁多内分泌腺病-肠病-免疫失调综合征、CD25缺陷、CTLA4缺陷、LRBA缺陷、STAT3功能获得性突变、BACH2缺陷④伴或不伴淋巴增殖的自身免疫病自身免疫性多内分泌腺病伴念珠菌病和外胚层发育不良（APECED）、ITCH缺陷、TPP2缺陷、JAK1功能获得性突变、氨酰基脯氨酸二肽酶缺陷⑤自身免疫淋巴增生综合征（ALPS，Canale-Smith综合征）FAS、FASL、caspase 10、caspase 8、FADD等凋亡通路相关基因缺陷⑥免疫失调伴结肠炎IL10、IL10Ra、IL10Rb等基因缺陷；NFAT5单倍体剂量不足。⑦易感EBV的淋巴增殖性疾病X连锁淋巴组织增生综合征l（XLP1）、XLP2、X连锁凋亡抑制因子（XIAP）缺陷、Itk缺陷、CD27缺陷、CTPS1缺陷、RASGRP1缺陷、CD70缺陷、RLTPR缺陷、MAGT1缺陷、PRKCD缺陷等PID分类（5）：先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷（5）先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷①严重先天性粒细胞减少症；②Kostmann病；③周期性中性粒细胞减少症；④X连锁粒细胞减少／脊髓发育不良；⑤P14缺陷；⑥ 白细胞黏附缺陷（LAD）1型；⑦LAD2型；⑧LAD3型；⑨Rac 2缺陷；⑩β肌动蛋白缺陷；⑪局限性幼年牙周炎；⑫Papillon-Lefe’vre综合征；⑬特殊颗粒缺陷；⑭Shwachman- Diamond综合征；⑮X连锁慢性肉芽肿性疾病（CGD）；⑯常染色体CGD；⑰中性粒细胞G-6PD缺陷等；共39种PID分类（6）：固有免疫缺陷（6）固有免疫缺陷①孟德尔遗传分支杆菌易感性疾病；②疣状表皮发育不良（HPV）；③严重病毒感染性疾病；④HSV脑炎；⑤侵袭性真菌病；⑥皮肤黏膜念珠菌病；⑦细菌易感的TLR通路缺陷；⑧其他与非造血组织相关的免疫缺陷病；共52种PID分类（7）：自身炎症性疾病（7）自身炎症性疾病①I型干扰素病：Aicardi-Goutieres综合征I型、RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A缺陷等；②炎症小体相关性疾病：家族性地中海热（MEFV）；甲羟戊酸激酶缺陷（高IgD综合征）；Muckle-Wells综合征；家族性寒冷性自身炎性综合征（CIAS）；新生期多系统炎症疾病（NOMID）或婴儿期慢性神经表皮关节（CINCA）综合征；NLRP1缺陷；③非炎症小体相关性疾病：肿瘤坏死因子受体相关的周期热综合征（TRAPS）、化脓性无菌性关节炎-脓皮病性坏疽-痤疮综合征、Blau综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎及先天性红细胞生成异常性贫血（Majeed综合征）等；共37种PID分类（8）：补体缺陷（8）补体缺陷：补体9个活性成分（C1～C9）和5个调节蛋白（C1抑制物、C4结合蛋白、备解素、H因子和I因子）组成，上述成分均可发生缺陷。C1q 、C1r 、C1s 、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C7a、C8a、C8b、C9、C1抑制物、I因子、H因子、D因子缺陷、备解素缺陷、补体受体3缺陷、CD59缺陷、阵发性睡眠性红细胞尿和甘露聚糖凝集素缺陷等；共30种PID分类（9）：原发性免疫缺陷病拟表型（9）原发性免疫缺陷病拟表型①体细胞突变相关疾病：TNFRSF6体细胞突变、RAS相关白细胞增殖性疾病（NRAS、KRAS功能获得性突变、）STAT5b功能获得性突变、NLRP3缺陷、STAT3功能获得性突变；②自身抗体相关性疾病：产生针对IL-17、IL-22、 IL-6、GM-CSF、CI抑制物等的自身抗体PID主要类别构成比
PID共同临床表现反复和慢性感染反复和慢性感染
反复和慢性感染 - 特点：反复、严重、持久、难治的感染- 感染部位：肺炎、中耳炎、鼻窦炎、关节、皮肤、消化道、泌尿道、深部脏器- 病原：多种多样，与缺陷基因及所致免疫功能缺陷相关，可能为广谱或窄谱- 机会感染 ：卡氏肺囊虫、隐孢子菌、正常菌群- 减毒活疫苗感染：卡介苗、口服脊髓灰质炎疫苗等自身免疫病血液系统：自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少、粒细胞减少、全血细胞减少内分泌腺：甲状腺、胰腺、甲状旁腺等其他器官：关节炎、血管炎、肾炎、胆管炎、肠病、间质性肺病、狼疮样疾病等易患肿瘤淋巴瘤白血病其他肿瘤：皮肤癌、肺癌、脑部肿瘤等其他临床表现家族史：约30%PID病人有家族史生长发育迟缓：如严重联合免疫缺陷病肝脾淋巴结肿大：如淋巴增殖类疾病扁桃体/淋巴结缺如：如无丙种球蛋白血症实验室过筛检查B细胞缺陷- 血清IgG， IgM， IgA水平 - 疫苗抗体反应 - IgG亚类 - 外周血B 细胞计数（CD19 or CD20） T细胞缺陷- 外周血淋巴计数和形态学观察 - 外周血T细胞亚群（CD3，CD4，CD8） - 抗原或丝裂原增殖反应吞噬细胞缺陷- 外周血中性粒细胞计数和形态学观察 - 四唑氮蓝染料试验（NBT） - 趋化功能补体缺陷- CH50 活性 - C3、C4 水平和其它补体成分测定PID确诊手段基因分析：金标准，遗传咨询基础蛋白表达检测：快速，流式细胞仪、蛋白印迹免疫功能分析
治疗原则：一般治疗营养支持：胃肠外营养、钙剂、肠道过敏病人的特殊处理隔离、层流病房，预防感染T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应（GVHR）。若必需输血或新鲜血制品时，应先将血液进行放射照射防止巨细胞病毒（CMV）血源性感染，供血者应作CMV筛查。CMV可通过母乳传播，母乳母亲需检测CMV状态DNA修复缺陷病人尽量减少放射线暴露，CT/放疗最好不作扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌，病情需要切脾患儿需要抗生素预防肺炎链球菌及脑膜炎球菌接种活疫苗需咨询专科医师治疗原则：替代治疗静脉丙种球蛋白：0.3～0.5g/（kg·m），个体化特异性免疫血清：VZIG， RIG， TIG， HBIG， RSV-IG血浆：含有多种活性成分，10～20ml/kg其他：酶，IFN-γ，IL-2
PID构成比治疗原则：根治造血干细胞移植：为最主要的免疫重建方法，但并非所有的PID均应该行造血干细胞移植。干细胞来源包括骨髓、外周血、脐带血基因治疗：除造血干细胞移植外最具前景的根治手段胸腺移植：胸腺上皮细胞缺陷（APCED）关键预防技术：新生儿筛查、产前诊断与遗传咨询TRECS/KRECS用于T/B细胞缺陷的新生儿筛查，早诊断，避免严重感染的发生，利于增加移植成功率先证者：产前诊断。羊水脱落细胞基因分析，脐静脉流式细胞术分析试管婴儿
湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征 （Wiskott-Aldrichsyndrome， WAS）分类：具有综合征特点的联合免疫缺陷X连锁疾病，致病基因为WASP典型临床表现为三联征：湿疹、血小板减少、反复感染轻型可仅有血小板减少，称为X连锁血小板减少症典型病人需要造血干细胞根治治疗
X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）又称Bruton’s病，分类为以抗体为主的免疫缺陷X连锁隐性遗传，由btk基因突变引起B细胞发育成熟障碍一般生后3～6月发病，以反复窦肺细菌感染为主要表现，肠道病毒易感各免疫球蛋白普遍降低外周血B细胞/淋巴细胞比例一般小于2%
X连锁重症联合免疫缺陷病（SCID）X连锁隐性遗传病，致病基因为IL2RG，分类为联合免疫缺陷起病早，感染重、感染谱广、卡介苗病、慢性腹泻、身长发育落后应该尽早移植治疗
X连锁慢性肉芽肿病（XCGD）分类：吞噬细胞数量（或）和功能缺陷X连锁疾病，由CYBB基因缺陷引起粒细胞呼吸爆发功能障碍临床以反复肺部感染、肛周脓肿、肉芽肿形成为主要表现四唑氮蓝试验及二氢罗丹明氧化试验有诊断意义根治需造血干细胞移植
肛周脓肿
肺部感染
皮肤肉芽肿
成人原发性免疫缺陷病抗体缺陷多见，尤其是常见变异性免疫缺陷病（CVID）部分病人由于儿童期轻微或无特异性造成延迟诊断部分病人为成年期才起病检出率类似儿童我国成人原发性PID临床和研究几乎属于空白，亟需相应专科医师管理这类病人---------------------------------------------------------以下是可爱的原创凑字数内容1、为何要加原创：加原创只为可以添加话题标签。2、为何要添加标签：添加话题标签后可以按照内容分类，方便大家阅读。3、声明：该内容以九版内科学内容为基础编制，为方便大家学习考试使用。如有侵权，请联系小编删除为谢！！！本文章并非作为疾病诊治依据，如有不适，请到医院就医。内科学内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。