你是否遇到过这样的情况：体检后开始忧心忡忡——甲状腺结节，建议进一步检查。
在咨询身边朋友的时候，似乎甲状腺结节的发病率在不断攀升，还有人说甲状腺结节会发展成甲状腺癌，这一切都是真的嘛？
要解开上面的这些疑惑，先要了解甲状腺结节究竟是什么？
甲状腺位于颈部甲状软骨下方，气管的两旁，呈「H」状，分左右两叶。甲状腺的滤泡细胞负责制造甲状腺素，进而调节生长、代谢的速率。同时，甲状腺的滤泡旁细胞还会产生降钙素。所谓甲状腺结节，就是甲状腺内的细胞异常增长引起的病变。在原来，依赖医师手检来检查颈部有无异常，甲状腺结节的检出率在 3%-7%；随着科技的进步，现在针对甲状腺的检查多利用超声技术，超声检查中甲状腺结节的检出率可达 20%-70%。所以，甲状腺结节的发病率增高，和检测手段的灵敏性密切相关。甲状腺结节中确实有一小部分是甲状腺癌，但是比例仅有 7-15%。甲状腺癌中，约 80%-90% 是「温柔」的甲状腺乳头状癌（PTC），大部分经过治疗后生活与常人无明显差别。同样来源于甲状腺滤泡细胞的还有甲状腺滤泡癌（FTC），占比为 5%-10%；FTC 和 PTC 合称为分化型甲状腺癌（DTC）。与 DTC 相对应的是甲状腺未分化癌（ATC），发病率约占全部甲状腺癌的 2-3%，发病迅速，且高度恶性。除此之外，还有来源于甲状腺滤泡旁细胞的甲状腺髓样癌（MTC），临床上亦很少见。MTC 多数为散发性发病，少数为家族性，恶性程度中等。说了这么多，那么发现了甲状腺结节，到底要不要手术切掉？想搞清楚这个问题，就需要先清楚甲状腺结节的临床评估过程。体检查出甲状腺结节，医生会仔细询问病史，例如有没有甲状腺癌的家族史、小时候暴露于辐射射线的经历等等。此外还需结合一系列相关检查，如血清促甲状腺激素（TSH）水平检测、甲状腺超声检查等，帮助辨别结节的良恶性。初次评估为甲状腺结节的患者，首先应进行血清 TSH 水平检测，若低于正常值且结节大于 1 cm，应进行甲状腺核素扫描。- 通过超声观察，可以明确甲状腺结节是否真实存在，结节的大小、位置，是否存在提示恶性的超声征象，是否累及或伴有颈部淋巴结病变等。
- 超声因其无创的特点，用于已知或怀疑的甲状腺结节患者的评估，针对超声报告中反馈的结节的大小、位置等信息，指导是否进行细针穿刺细胞学检查。
超声对甲状腺结节进行评估后，根据结节的质地、回声、边界情况、钙化情况、纵横比例和与周围软组织的关系等特征进行评估，确定超声提示的结节恶性风险。在此基础上，再辅以结节最大径的大小，决定是不是要进行细针穿刺细胞学检查。* 最大径的切点值一般还要结合其他临床特点，如有没有可疑淋巴结、家族史或童年期颈部辐射暴露史等细针穿刺后，病理学医生会进行评估。最常使用的细针穿刺细胞学评估方法是 Bethesda 分级系统。根据甲状腺 Bethesda 分级系统，甲状腺结节的细胞学可分为六个等级，对应不同的恶性风险程度，具体如下表：* 此恶性风险度未将 NIFTP（带乳头状细胞核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤）计算为癌症。上面的这些方法，可以从众多的甲状腺结节中，尽量揪出让人担忧的甲状腺癌，避免不必要的手术和伤害。但是，还是有让我们困惑的时候，比方说：做了细胞学检查，也没能确定到底是不是癌，怎么办？近些年随着对甲状腺结节认识和研究的加深，基因检测快速发展。根据国内外一系列研究取得的结果，在关键时刻，甲状腺结节的基因检测可能会成为医生的帮手。甲状腺细针穿刺细胞学检查（FNAC）是术前评估甲状腺结节良恶性的重要手段，有助于减少不必要的甲状腺结节手术，并帮助确定恰当的手术方案。但是， FNAC 有时候也会报出「不能确诊良恶性」的结果。这种时刻，分子检测可以帮助医生看到结节「本质」上的一些改变，从而帮助医生区分结节的良恶性。对于经 FNAC 无法确认良恶性的结节，可进行基因检测。- 基因检测可以检查甲状腺结节是否包含高风险的基因突变，来确定后续治疗是以观察为主，还是进行手术干涉；
- 同时，还有可能协助分析什么样的手术术式更合适，在确保患者获益的同时，尽量减少过度医疗造成的不必要的伤害。
- 常见的分子标记物包括 BRAF 突变、RAS 突变、RET 突变或重排、PAX8/PPARγ 重排等。
举个例子，当 FNAC 结果不确定，若使用了基因检测，报告显示存在 BRAF 突变，这就提示甲状腺结节是乳头状癌的可能性非常大，需要进一步探讨是否要手术治疗；如果采用多基因检测发现除了 BRAF 突变外，还有 TERT 启动子或者 P53 突变，这种情况往往预示高侵袭性甲状腺癌的风险高，那么治疗策略就会更为积极，例如切除全部的甲状腺并仔细检查颈部的淋巴结。另外一个例子：根据研究显示，当甲状腺结节的 FNAC 结果不能确诊，此时经过多基因测定仅仅发现了 RAS 突变，那么就意味着肿瘤的恶性程度不高，治疗方案可以相对保守。当 FNAC 结果不能确诊，进行分子诊断之后，如是分化型，下图为分化型甲状腺癌主要分子标志物以及推荐临床应对策略 ：上图中展示出，甲状腺癌在不同的临床特征、处于不同的临床风险等级分层，在特定个体化基因型的指导下，可以得到精准的治疗。图中的高风险基因型包括 BRAFV600E/RAS 和 TERT 启动子突变、TP53、EIF1A、β-catenin 突变等。虽说甲状腺结节多为良性，而且即便是癌也往往恶性程度不高，不必过度恐慌，但是，有一些恶性程度较高的甲状腺癌，还是需要特别的注意，力争尽早发现、尽早治疗。对于手术切除组织、病理学明确的患者，术后在病理标本上进行分子检测有助于评估甲状腺癌转移、复发的风险，以便制定合理的术后管理方案。例如，当 BRAF V600E 或 RAS 突变与 TERT C228T 共同出现时，意味着这个 DTC 很可能有转移和复发的高风险，那么，术后的治疗和随访就要积极一些，比如要进行术后放射性碘治疗，要用甲状腺激素把 TSH 压低一些，术后化验和超声复查也要频繁一些。一些甲状腺癌患者可能会面临常规治疗方案疗效不佳的窘境。这些所谓「难治性甲状腺癌」中，大部分都会发生各种类型的基因改变，比如 BRAF 突变、RAS 突变、TERT 启动子突变、RET 基因融合、NTRK 基因融合等，而很多基因突变和融合都对应着针对性的靶向药物。这时检测哪些基因发生了改变，有利于有的放矢的找对药物。甲状腺癌中，甲状腺髓样癌（MTC）是恶性程度相对较高的类型。大约四分之一的 MTC 患者具有家族遗传性，所以国内外的相关指南中均建议所有 MTC 患者都应进行遗传相关基因的突变检测，从而判断其是否为遗传性甲状腺癌。采样手段并不复杂，抽血即可用于检测。目前，很多研究提示单一基因检测在临床应用中存在短板，多基因的联合检测逐渐成为趋势。相较于单基因检测，多基因检测有如下优势：- 不需要额外采集标本，用于单一基因检测的 FNAC 样本或血液样本，也可用于多达几十个基因的检测，所以并不会因为需要采集过多的样本而增加患者的痛苦；
- 同时，与单基因检测相比，多基因检测具有更高的特异性和敏感度，可指导靶向药物治疗。
- 另一方面，多基因检测可以更加精准的评估甲状腺结节的良恶程度，对治疗预后也有一定的指导意义，减少了过度诊治的风险。
中华医学会内分泌学会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组. 中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺结节 [J]. 中华内科杂志,2008,47(10):867-868. DOI:10.3321/j.issn:0578-1426.2008.10.034.Haugen, Bryan R., et al. '2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer.' Thyroid 26.1 (2016): 1-133.
Xing, Mingzhao. 'Genetic-guided risk assessment and management of thyroid cancer.' Endocrinology and Metabolism Clinics 48.1 (2019): 109-124.
Cibas, Edmund S., and Syed Z. Ali. 'The 2017 Bethesda system for reporting thyroid cytopathology.' Thyroid 27.11 (2017): 1341-1346.
Guan, Haixia, et al. 'Utilities of RAS Mutations in Preoperative Fine Needle Biopsies for Decision Making for Thyroid Nodule Management: Results from a Single-Center Prospective Cohort.' Thyroid 30.4 (2020): 536-547.
Viola, David, et al. 'Treatment of advanced thyroid cancer with targeted therapies: ten years of experience.' Endocrine-related cancer 23.4 (2016): R185-R205.
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会，中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会. 甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020 版）[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(9):1012-1020.
