【综述】成人罕见中枢神经系统原发肿瘤概述（2）（毛细胞型、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜瘤））

《Frontiers in Oncology》 杂志2020年6月26日在线发表意大利、德国、法国、荷兰、奥地利、瑞士等国Enrico Franceschi, Didier Frappaz,  Roberta Rudà,等十二位学者联合撰写的综述《成人罕见中枢神经系统原发肿瘤概述。Rare Primary Central Nervous System Tumors in Adults: An Overview》（doi: 10.3389/fonc.2020.00996）。

神经胶质肿瘤和罕见的胶质肿瘤（Glioneuronal Tumors and Rare Glial Tumors）

毛细胞性星形细胞瘤

毛细胞性星形细胞瘤(PAs)占神经胶质瘤的5.4%，在生命的前20年和年轻人中最常见。它们是与1型神经纤维瘤病相关的主要中枢神经系统肿瘤，特别是那些涉及视觉通路的肿瘤。在成人中，与弥漫性星形细胞瘤相比，其发病更早。WHO 2016年定义的星形细胞瘤是一种双相型星形细胞瘤，由具有罗森塔尔纤维的致密双极细胞和具有微囊肿和偶见颗粒体的松散、有纹理的多极细胞组成。该肿瘤为WHO I级，但也可能出现贫血的病例。无IDH 1-2突变，但BRAF与KIAA1549或其他伙伴的融合存在特异性融合。以视神经/交叉、下丘脑/丘脑、小脑、脑干、颈髓连接处和大脑半球为发病部位，以局灶性神经缺陷、内分泌病和颅内压升高为最常见症状。在MRI上，典型的PAs表现为囊性肿块伴壁结节增强。护理标准包括可触及病灶的GTR(即GTR)。(如小脑、大脑半球)，10年生存率为100%，而次全切除为74%(59)。在关键部位，如视路、丘脑和下丘脑，切除更为困难。脑干和颈髓交界处肿瘤的外生部分可以切除。不完全切除/活检的辅助放疗延长了PFS，但观察和挽救性放疗有相同的OS报道。调强放疗和质子治疗仪可能有助于减少对周围正常结构的损害。化疗在儿童中用于避免/延迟放疗，在成人中用于抢救治疗(卡铂+长春新碱、替莫唑胺、多药联合)。BRAF抑制剂已被提出用于BRAF V600E突变患者。

多形性黄色星形细胞瘤(Pleomorphic xanthoastrocytoma ）

多形性黄色星形细胞瘤(PXAs)占星形细胞瘤<1%，有时伴有1型神经纤维瘤病。WHO 2016的定义是星形细胞胶质瘤，具有大的多形性和多核细胞，梭形和脂质细胞，密集的胞外网状网络，大量嗜酸性颗粒体，常伴有神经元分化。它是II级肿瘤，但在高达30%的病例中，存在间变性特征(WHO为III级)。缺失IDH 1-2突变；MGMT启动子甲基化很少见，而BRAF V600E突变的发生率为50% - 70%。MRI显示幕上病变，多见于颞叶，累及皮层和上覆软脑膜，常呈囊性，并有中度或对比强化。

对于治疗，GTR在可行的情况下是治疗标准，但经常发生局部进展。80%的患者单独接受再手术或放疗，20%的患者单独接受放疗。30%的患者还使用化疗(替莫唑胺、贝伐珠单抗、洛莫司汀CCNU、拉帕替尼lapatinib)。关于BRAF抑制剂(维莫非尼vemurafenib, 达拉非尼dabrafenib)单独或与MEK抑制剂(考比替尼cobimetinib, 曲美替尼trametinib)相关的疗效的报道越来越多。

室管膜下巨细胞星形细胞瘤

结节性硬化症(TSC)患者常发生室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGAs)。TSC是一种以hamartin (TSC1)或tuberin (TSC2)基因突变为特征的常染色体显性遗传疾病。这些蛋白通常参与抑制（inhibition and suppression）mTOR通路，mTOR通路已知参与细胞增殖。儿童大多受到影响。

SEGAs是WHO I级病灶，最常见的部位在Monro氏孔区。这些病变是由覆盖脑室的室管膜下结节引起的。

最常见的症状是药物抵抗性癫痫发作，而MRI显示均质增强病灶。手术是与生长增加相关的病灶或表现为阻塞性脑积水的症状性病灶的最佳治疗选择。由于位置的原因，手术切除后的发病率为20% - 50%。在过去的10年里，由于对肿瘤和癫痫有明显的作用，一种m-TOR抑制剂依维莫司（everolimus）越来越多地作为一线治疗药物使用。在一项III期试验中，患者随机接受依维莫司或安慰剂。值得注意的是，接受伊维莫司治疗的患者的放射影像学应答率为35%，而接受安慰剂治疗的患者为0%。此外，癫痫发作在高达70%的患者中减少了。对依维莫司的反应持续数年，总的来说，SEGAs的结果是好的，但患者有智力迟钝和癫痫发作。

神经节胶质瘤

神经节胶质瘤(GGs)是一种罕见的肿瘤，占所有原发性中枢神经系统肿瘤的0.5%-1.3%，在儿童中较青年会更加常见。它们由发育不良的神经节细胞和肿瘤胶质细胞组成。神经元成分被神经元蛋白(神经丝，突触素，嗜铬粒蛋白A)的抗体识别，而胶质成分被胶质纤维酸蛋白(GFAP)免疫染色。无IDH 1/2突变和1p/19q共缺失（ codeletion），在中线肿瘤中可发现H3K27M突变，而BRAF V600E突变为20-60%。BRAF V600E突变与发育异常神经元mTOR通路激活相关。分子改变的预后作用尚不清楚。间变GGs细胞在组织学上符合WHOIII级，频率从1 - 6%不等。

MRI显示，病变以皮质为基础，边界清晰，有实性或囊性伴壁结节，约50%的患者可见钙化。对比增强可能不存在或在不同程度上存在。

手术切除是主要的治疗选择，而GTR在半球位置通常是可行的，是延长无进展生存率（PFS）和总体生存率（OS）的最佳预测因子。70% - 90%的患者在GTR后可获得癫痫发作自由。早期手术切除、癫痫持续时间短(≦1年)、年龄小和无继发性全身性癫痫发作与更好的癫痫控制有关。I级GG患者在10岁和15岁时的总体生存率为84-94%。GGs的恶性转化率在2 - 5%之间。适形放疗可作为未完全切除的GGs的辅助治疗，但尚不清楚它是否优于延缓进展时放疗（RT）的监测。复发肿瘤很少对亚硝基脲（nitrosoureas）、替莫唑胺、依托泊苷或铂类化合物有反应。BRAF抑制剂单独或MEK抑制剂对BRAF突变肿瘤的反应，有报道表明这些药物可以成为重要的治疗选择。

室管膜肿瘤

室管膜瘤在儿童脑瘤中占8%-10%，在成人原发性脑瘤中占1%。研究中纳入的患者数量少，在年龄和地域方面的异质性以及分析的时间跨度长，解释了缺乏循证治疗策略的原因。总的来说，成人的预后比儿童好，5年生存率分别为56%-85%和36%-64%。在成人中，室管膜瘤明显多见于脊髓(颈、胸位置较为常见)，而在儿童中，室管膜瘤多见于后颅窝(60%)，通常位于第四脑室或桥小脑角。与儿童(30%)相比，幕上室管膜瘤在成人(50%-60%)中更为常见，并且位于侧脑室或第三脑室(60%)或脑实质(40%)。它们通常是高级别肿瘤。WHO 2016指出，间变性室管膜瘤可诊断为有丝分裂率高、细胞密度高、坏死、微血管广泛增生的室管膜瘤。组织病理学分级多年来一直是一个讨论的问题;然而，由于最近的几项研究显示II级室管膜瘤和III级室管膜瘤的结果不同，这种区别仍然用于临床决策。最近，分子谱系鉴定了9种不同结果的室管膜瘤亚型(每个部位的亚型)。特别是，变异的RELA融合(幕上位置和不良结果)已被添加到2016年WHO更新的分类中。

颅内室管膜瘤

关于失败模式，脑脊液扩散的发生率在诊断时为5%，但在间变性和幕下肿瘤患者中上升到15%。值得注意的是，大多数肿瘤的复发(高达90%-95%)是由于缺乏对肿瘤的局部控制，而硬膜外转移的发生是极其罕见的(<1%)。

手术后，必须进行颅脑脊髓的MRI检查和脑脊液细胞学检查(不早于手术后2周，以避免与围手术期肿瘤溢漏混淆)。定期对整个中枢神经系统进行MRI监测可发现无症状复发(43%)，并影响后续治疗和生存。尚待解决的问题是监测的频率和持续时间，以及何时需要进行脑脊液细胞学检查。

手术是室管膜瘤治疗的主要手段。大体全切除术(GTR)是局部疾病患者最重要的预后因素，有50%-75%的患者实现MRI检查全切除术。GTR取决于肿瘤的位置和浸润情况。GTR的定义对于确定风险分类和指导处理决定至关重要。如果完全切除是可以实现的，越来越提倡(尤其是在儿童中)在最初的不完全手术后进行再次探查手术（Second-look surgery）。

GTR不能作为主要的手术进行，原因如下:

(1) 患者在手术前已处于晚期;(2)术中表现与影像学预测不同；(3)神经外科医生的经验。

尚待解决的问题是何时进行第二次手术(尽快?经过一段时间的观察?)复发时，只要可行，建议进行第二次手术。

适形放疗是间变性(III级)室管膜瘤患者和不完全切除后II级室管膜瘤患者辅助治疗的标准之一。II级肿瘤常用的剂量是54-55Gy, III级肿瘤常用的剂量是60 Gy。对于II级肿瘤，GTR术后放疗没有疗效方面的证据。

基于室管膜瘤通过脑脊液扩散的倾向，颅脑激素照射（CSI）多年来一直是SCI，但最近的研究报告，当使用更大的治疗量时，结果(包括脊柱转移率)没有差异。目前，局限性野放疗被用于局部肿瘤(MO)， CSI被限制用于转移性疾病(M1)。复发后的再程照射可采用全疗程的分割照射或立体定向照射，在一些专科中心还可采用质子治疗。

在再程照射后可以达到持久的反应。此外，切除局部转移瘤可以观察到有持久的生存，这是另一种选择。尤其是对成人使用如铂化合物或替莫唑胺进行化疗，特别用于治疗复发。

脊髓室管膜瘤

有两种组织学亚型，分别是起源于马尾的粘液乳头状室管膜瘤(I级)和多见于颈脊髓的典型室管膜瘤(II级或III级)(65,73)。

典型的室管膜瘤中脑脊液扩播散的风险是罕见的。I级黏液乳头状室管膜瘤的预后可能比II级肿瘤差，因为全切除的频率较低，并且增加了机械性脑脊液灌注的风险。只要可行，就应进行再手术。

术后适形放疗延长未完全切除肿瘤的无进展生存率（PFS）。应考虑放射性脊髓炎的风险。再程放射，也与立体定向技术一起使用，可用于局部复发。慢性口服依托泊苷治疗手术和放疗后复发的患者已被报道有一定疗效。