Chondrochloren A的全合成
引言
2003年，霍夫和莱辛巴赫的研究小组从crocatus软骨霉菌黏菌(Cmc5)中分离出的具有生物活性的天然产物——软骨叶绿素(Chondrochloren)A和B
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
Yannick等人以1,2-金属重排加成替代Nozaki-Hiyama-Kishi反应，完成了酮醇片段构建的挑战，最后，通过酰胺和(Z)-乙烯基溴发生Z-选择性交叉偶联完成相应构型酰胺的制备。
该研究成果以Communication形式发表在Angew. Chem. Int. Ed.
DIO：10.1002/anie.202016072
Chondrochloren A和B仅有一个细微的区别，C2位上A为甲氧基，B为乙氧基。因此，两个化合物其实可以采用相应的方法进行全合成。
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
该化合物主要特征在于含有一个十四碳的长链，该长碳链上含有多个羰基、羟基、甲基以及双键等，并且具有特定的手性构型。合成上的挑战在于，在特定位置引入所需的官能团，并且保持相应的构型。
作者将该化合物的合成拆分为三个关键片段：片段3、烯酰胺4和Z-溴芳烯5
这样拆分的好处在于，片段3和4的加成不需要考虑构型的影响，加成后氧化，即可得到所需酮；在酰胺和Z-溴芳烯5的合成中，则需要保证双键的构型。
根据目标化合物的特征，其实很容易联想到Aldol反应：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
但是，实际操作过程中，发现目标化合物酮羰基两边的甲基是anti反式的，而采用aldol反应，最终获得的片段，两个甲基均为syn顺式结构。显然，该方法不能用于所需目标化合物的制备。
另外，作者也提到从C8、C9进行切断：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
但是，这样的切断，需要一个不稳定的1,3-烯丙基片段，这在合成上来说也是不利的。
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
因此，从C6、C7进行切断，得到片段3和4，进行合成后，羟基构型对后续反应影响不大，进一步氧化成酮即可。
作者选择化合物13为起始：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
D-(+)-核糖酸-1,4-内酯17被选为制备多醇片段4的起始物：
依据文献报道方法，经过4步反应，D-(+)-核糖酸-1,4-内酯17可以转化为多醇酸酯18。
18首先使用TBSOTf保护两个羟基，接着使用PPTS在甲醇中选择性脱去伯醇上的TBS保护基，再使用TES将其保护上，制备得到羧酸甲酯19
羧酸甲酯19经过LiBH4还原为醇后，再用TBS保护，接着经PPTS处理，选择性脱去TES保护基，转化为伯醇20
伯醇20在DMP试剂作用下，氧化为相应的醛，随后与Ohira-Bestmann反应，制备得到相应的端炔，经丁基锂处理后，在HMPA作用下，与碘甲烷反应，转化为相应的炔烃21
内炔21使用 Aggarwal方法，可以顺利转化为相应的烯烃频哪醇硼酸酯12
此前制备得到的关键片段3，在TMEDA存在下，低温下经仲丁基锂处理，获得锂化物22，随后与片段12进行加成反应，反应完成后，经过氧化氢的强氧化钠四氢呋喃溶液处理，高收率地获得单一立体异构体醇23
仲醇23经过DMP氧化，得到相应的酮，再通过硝酸铈(Ⅳ)铵处理，得到伯醇24
伯醇24同样使用DMP氧化，转化为相应的醛，接着再进一步氧化生成相应的羧酸，最后，再EDCI和HOBt活化下，与氨进行缩合，制备相应的酰胺25
碳酸铯存在下，碘化亚铜和DMEDA催化烯烃烯烃5和酰胺25进行缩合，以42%收率获得所需目标化合物，基于回收底物计算收率达到71%
最后，使用HF-三乙胺处理，脱去所有的TBS保护基，即可完成Chondrochloren A的全合成
评述
Chondrochloren A的结构不算太复杂，但是其合成过程，有许多挑战，长碳链上多官能团修饰，以及相应的立体构型，这些都给合成造成了困难。
作者通过巧妙的方法，避免了aldol合成的不利因素，通过1,2-金属重排，完成了长碳链骨架的构建。最后，使用CuI和DMEDA处理，完成了酰胺上Z-烯烃的拼接。
正是得益于这些巧妙的构思和方法，Chondrochloren A得以顺利地合成制备。