喜讯连连！免疫细胞治疗治疗实体瘤、抗衰老新突破
本文首发自博雅干细胞
作者：福建医科大学 YANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
2021年，CAR-T细胞治疗不断传来好消息。
国内信达生物与驯鹿医疗合作开发的一款用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的人源BCMA CAR-T免疫细胞疗法通过国家药品监督管理局药品审评中心的公示期，获得“突破性治疗药物品种”认定。
全球第四款CAR-T免疫细胞疗法获批上市，用于复发或难治大B细胞淋巴瘤的治疗。
全球首款上市的CAR-T免疫细胞疗法Kymriah近期在《新英格兰医学杂志》发表的数据显示出长期积极的疗效。
这让人们对CAR-T免疫细胞疗法更加充满期待。
近年来，CAR-T细胞可谓是一个研究大热门。对于恶性肿瘤而已，被认为极具前景的治疗手段，尤其是在血液系统肿瘤领域取得了很好的疗效。
今天就让我们来聊聊CAR-T疗法那些事。除了针对血液肿瘤，CAR-T细胞在实体肿瘤、艾滋病、抗衰等领域又有哪些进展？
CAR-T battle 实体瘤
CAR-T细胞不仅在血液系统肿瘤领域取得了巨大突破，在实体肿瘤中同样被认为极有前景的治疗手段之一。
然而，CAR-T细胞治疗实体肿瘤并不像血液系统肿瘤那么顺利，简单来说是CAR-T细胞如何发现实体肿瘤，如何渗透入实体肿瘤内，如何在实体肿瘤中生存并起作用等方面存在挑战。经过科学家们的不懈努力，终于取得了一些突破。
2020年6月发表于PNAS的一篇文章表明[1]：靶向CD19的CAR-T细胞已经在血液系统恶性肿瘤中取得巨大成果，但在实体肿瘤中很难确定相应靶点，研究人员发现实体肿瘤细胞表面存在异常的O-糖蛋白表位，利用该表位作为CAR-T细胞靶标，从而可以对实体肿瘤进行攻击。这一发现，为CAR-T细胞治疗实体瘤提供了新思路。
2020年7月，《Nature Communications》上发文[2]：一名患有横纹肌肉瘤的儿童，在使用经过基因改造靶向癌细胞表面上HER2蛋白的CAR-T细胞治疗后，肿瘤完全消失。
图片来自文献[2]
免疫细胞治疗实体肿瘤方面，最新科学研究发现，溶瘤病毒和CAR-T细胞的组合能够产生强大的协同效应，在三阴性乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈癌、脑肿瘤细胞中均能发挥作用。
CAR-T VS 艾滋病
想必一提到CAR-T疗法，大家首先想到的肯定是其抗肿瘤作用，近年来，科学家们又发现了其他的作用，艾滋病（HIV）的治疗就是其中的一颗璀璨之星。
2020年，CAR-T细胞治疗艾滋病的进展备受关注。《自然医学》杂志报道了一种新型双特异性CAR-T细胞免疫疗法[3]，可以帮助对抗HIV感染。科学家们在单个细胞上装备了两种CAR，制备出的CAR-T细胞既可以识别被HIV感染的细胞，然后有效地杀死这些细胞，同时自身对HIV感染又有一定抵抗能力。
2019年《Cell》上的一篇文章表明[4]：研究人员研制了一种新型CAR-T疗法，将HIV广泛中和抗体（bNAb）镶嵌于杀伤性T细胞表面，成功消灭了大量HIV感染的细胞，同时显著缩小了HIV的潜伏细胞库。
图片来自文献[4]
还有研究显示[5]，HIV患者停止抗病毒药物后，使用CAR-T细胞疗法可以有效地抑制病毒复制，此外CAR-T细胞疗法联合PD-1抑制剂让治疗效果更持久。合理选择CAR-T细胞靶抗原并联合免疫检查点封锁可能会成为CAR-T细胞疗法今后发展的一个重要方向。
CAR-T抗衰老
基于CAR-T能靶向摧毁相应细胞，科学家们又将目光瞄准了一个人类的棘手问题——衰老，科学家们试想能否通过靶向清除衰老细胞从而达到抗衰老的作用。发表在《Nature》的一篇文章中[6]，美国的科学家发现了衰老细胞表面普遍存在的靶抗原-uPAR，将抗uPAR抗体镶嵌于T细胞表面，研究出了CAR-T细胞的新用途，将它们用于逆转由衰老引起的疾病，如肝纤维化，动脉粥样硬化等。
CAR-T细胞疗法目前正在火热的开展中，但绝大数处于实验室研究阶段或临床研究阶段，上市的产品还比较少，仍然有问题需要解决：如副作用，治疗费用昂贵等。
但随着科技的发展，这些问题都将得到解决，CAR-T细胞疗法终将成为疾病治疗一大利器！
参考文献：
[1]Sharma P, Marada VVVR, Cai Q, et al.Structure-guided engineering of the affinity and specificity of CARs againstTn-glycopeptides. Proc Natl Acad SciU S A. 2020;117(26):15148-15159.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32541028/
[2]Hegde, M., Joseph, S.K., Pashankar,F. et al. Tumor responseand endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in achild with metastatic rhabdomyosarcoma. Nat Commun 11, 3549(2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17175-8
[3]Colby Maldini et al., (2020) DualCD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIVpathogenesis in vivo. Nature Medicine. DOI:https://doi.org/10.1038/s41591-020-1039-5
[4]Herzig E, Kim KC, Packard TA, Vardi N,Schwarzer R, Gramatica A, Deeks SG, Williams SR, Landgraf K, Killeen N, MartinDW, Weinberger LS, Greene WC. Attacking Latent HIV with convertibleCAR-T Cells,a Highly Adaptable Killing Platform. Cell. 2019 Oct 31;179(4):880-894.e10.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31668804/
[5]Rust BJ, Kean LS, Colonna L,Brandenstein KE, Poole NH, Obenza W, Enstrom MR, Maldini CR, Ellis GI,Fennessey CM, Huang ML, Keele BF, Jerome KR, Riley JL, Kiem HP, Peterson CW.Robust expansion of HIV CAR T cells following antigen boosting in ART-suppressednonhuman primates. Blood. 2020 Oct 8;136(15):1722-1734.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32614969/
[6]Amor C, Feucht J, Leibold J, Ho YJ, ZhuC, Alonso-Curbelo D, Mansilla-Soto J, Boyer JA, Li X, Giavridis T, Kulick A,Houlihan S, Peerschke E, Friedman SL, Ponomarev V, Piersigilli A, Sadelain M,Lowe SW. Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies.Nature. 2020 Jul;583(7814):127-132.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32555459/
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