Signal Transduction and Targeted Therapy：揭示移植后血小板延迟植入的新机制

Signal Transduction and Targeted Therapy：揭示移植后血小板延迟植入的新机制来源：北京大学人民医院 2021-07-07 12:15

国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学人民医院、北京大学血液病研究所黄晓军教授及孔圆研究员共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.493）在线发表了题为“M2 macrophages，but not M1 macrophages，support megakaryopoiesis by upregulating PI3K-AKT pathway activity”的研究论文，并在第26届欧洲血液学年会（EHA）上作口头报告。该研究首次揭示了造血干细胞移植后血小板延迟植入（PT）的新机制，指出PI3K-AKT通路是巨噬细胞M2亚型支持巨核细胞成熟的关键通路，有望成为血小板减少症的关键治疗靶点。血小板延迟植入是造血干细胞移植领域亟待解决的临床难题造血干细胞移植不仅是治疗恶性血液病的有效方式，而且是研究造血干细胞重建调控的理想模型。供者造血干细胞在受者体内归巢植入、并与骨髓微环境相互作用重建造血系统和免疫系统是移植成功的关键。移植成功的第一步就是血象的提升、恢复，包括血小板的提升。血小板延迟植入是异基因造血干细胞移植的严重并发症之一，因此，深入阐明移植后血小板延迟植入的发病机制、探索建立新型干预策略是亟待解决的重要临床科学问题。黄晓军团队系列研究逐步揭示血小板延迟植入机制血小板是由造血干细胞在骨髓微环境中迁移并定向分化成巨核细胞而产生的，巨核细胞的成熟和血小板的生成受到骨髓微环境的严格调控。近年来，黄晓军教授、张晓辉教授和孔圆教授课题组的系列研究揭示骨髓微环境损伤和巨核细胞成熟障碍参与了移植后血小板延迟植入的发生。巨噬细胞作为骨髓微环境的重要组分，在造血干细胞稳态维持中发挥着重要作用，但是巨噬细胞，特别是经典途径活化（M1）和替代途径活化（M2）两种巨噬细胞极化亚型对巨核细胞的调控作用及其机制仍是亟待解决的重要科学问题。研究表明：M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖方式对巨核细胞发挥调控作用研究者通过前瞻性临床病例配对研究和体外实验发现，移植后血小板延迟植入（PT）患者骨髓巨噬细胞极化失衡，表现为骨髓M1显着升高而M2显着下降，这可能是导致PT巨噬细胞对巨核细胞支持功能下降的重要原因。M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖方式对巨核细胞发挥调控作用为进一步明确M1和M2巨噬细胞分别对巨核细胞的调控作用以及PI3K-AKT通路是否通过介导巨噬细胞极化来调控巨核细胞的科学问题，研究者利用人原代细胞和细胞系开展体外共培养、转录组测序分析、抑制剂/激动剂和慢病毒体外干预巨噬细胞研究以及巨噬细胞特异性PI3K敲低小鼠模型体内研究。M1和M2巨噬细胞与巨核细胞的共培养研究证实，M1巨噬细胞抑制巨核细胞成熟和血小板生成，而M2巨噬细胞支持巨核细胞成熟和血小板生成；M1和M2巨噬细胞RNA seq分析结果证实，与M1巨噬细胞相比，M2巨噬细胞PI3K-AKT通路处于激活状态，再次提示PI3K-AKT通路是调控巨噬细胞极化和功能的关键通路；重要结果发现，PI3K-AKT通路的基因敲低在体外研究和巨噬细胞特异性PI3K敲低小鼠模型中均损害了巨噬细胞对巨核细胞的支持能力，表明PI3K-AKT通路在调控M2巨噬细胞对巨核细胞生成的支持能力中发挥着关键作用。综上所述，该研究数据表明，M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖的方式对巨核细胞发挥相反的调控作用。这是对血小板减少症发病机制的新见解，并可助力探索创新性靶向药物，实现巨噬细胞极化失衡的靶向调控，进而对促进移植后血小板重建，提高移植患者临床疗效产生重要作用。研究者解析：PI3K-AKT通路可以成为干预血小板减少症新靶点黄晓军教授指出，本研究首次发现PI3K-AKT通路通过介导骨髓巨噬细胞极化来调控巨噬细胞对巨核细胞的支持功能，骨髓M1和M2巨噬细胞极化失衡及其对巨核细胞的支持能力下降，是血小板减少症的新机制。激活PI3K-AKT通路纠正巨噬细胞极化失衡，并探索创新性靶向药物，实现巨噬细胞极化失衡的靶向调控，对于促进巨核细胞成熟和血小板生成，提高血小板减少症患者的临床疗效具有重要意义，从而带来更为广阔的社会效益和经济效益。(生物谷Bioon.com）

2021年07月06日讯 /生物谷BIOON/ --勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）与礼来（Eli Lilly）近日联合宣布，评估SGLT2抑制剂Jardiance（中文商品名：欧唐静，通用名：empagliflozin，恩格列净）治疗射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患者的3期EMPEROR-Preserved试验达到了主要终点。根据该结果，Jardiance是第一个也是唯一一个可显著降低HFpEF患者（无论是否患有糖尿病）心血管死亡或心衰住院复合风险的疗法。加上EMPEROR-Reduced试验的结果，这些发现证实了Jardiance对所有类型心力衰竭的疗效，无论射血分数如何。EMPEROR-Preserved试验中，Jardiance的安全性与该药已知的安全性基本一致。EMPEROR-Preserved试验研究了10mg剂量Jardiance与安慰剂的比较，全部结果定于8月27日在2021年欧洲心脏病学会（ESC）大会上公布。勃林格殷格翰和礼来计划在2021年提交Jardiance治疗HFpEF的监管申请文件。EMPEROR-Preserved试验的结果，补充了先前3期EMPEROR-Reduced试验的结果，后一项试验的结果显示：在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者中，与安慰剂相比，Jardiance将心血管死亡或心力衰竭住院的复合相对风险显著降低了25%。总之，这些研究证明了Jardiance对整个心力衰竭疾病谱谱（包括HFrEF和HFpEF）患者的益处。勃林格殷格翰临床开发与医疗事务副总裁Mohamed Eid表示：“目前临床上还没有一种经批准的治疗方法能够改善HFpEF患者的预后，使得这种已经普遍存在且越来越常见的心力衰竭患者有显著的医疗需求得不到满足。EMPEROR-Preserved试验的数据标志着心力衰竭可能翻开新的篇章，支持了Jardiance成为第一个治疗射血分数保留或降低的心力衰竭成人群体的SGLT2抑制剂的潜力。”礼来产品开发副总裁Jeff Emmick表示：“Jardiance是第一个降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者心血管死亡的SGLT2抑制剂，我们现在已经达到了另一个重要的里程碑，这一次是心力衰竭。EMPEROR-Preserved试验的结果提供了治疗一种类型心力衰竭（HFpEF）的潜力，该病的有效治疗直到现在一直非常具有挑战性。EMPEROR心衰研究是我们EMPOWER临床试验项目的一部分，旨在探索Jardiance对一系列心肾代谢疾病的影响，以显著改善这些影响许多人生活的高度流行疾病的预后。”

今年6月，Jardiance在欧盟获批一个新的适应症：用于治疗射血分数降低的有症状慢性心力衰竭（HFrEF，收缩性心力衰竭）成人患者，无论是否患有2型糖尿病。目前，Jardiance的一份补充新药申请（sNDA）也正在接受美国FDA的审查：作为一种潜在的新疗法，用于HFrEF成人患者，包括伴和不伴2型糖尿病的患者，降低心血管死亡和心衰住院的风险，并延缓肾功能下降。2020年10月，勃林格殷格翰-礼来宣布向中国国家药监局（NMPA）递交了Jardiance治疗伴或不伴糖尿病的HFrEF成人患者的注册申请。这是Jardiance在中国申请的第二个适应症，该适应症实现了与美国和欧盟同步递交注册申请，递交仅晚于美国6天，这在行业内也是走在前列。此前，Jardiance于2017年9月在中国获批上市，用于治疗2型糖尿病，配合饮食控制和运动，可单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗改善2型糖尿病患者的血糖控制。Jardiance治疗HFrEF新适应症批准，基于3期EMPEROR-Reduced试验（NCT03057977）的结果。该试验在HFrEF成人患者（伴或不伴糖尿病）中开展，数据显示，研究达到了主要终点：当联合标准护理治疗时，与安慰剂相比，Jardiance 10mg将心血管死亡或心衰住院的复发风险显著降低了25%。主要终点的结果在有和无2型糖尿病（T2D）的患者亚组中是一致的。关键次要终点分析表明，与安慰剂相比，Jardiance将因心力衰竭而首次和再次住院的相对分析降低了30%，并显著减缓肾功能下降。该试验中，Jardiance的安全性与该药已知的安全性相似。

EMPEROR-Reduced主要终点和心衰住院结果心力衰竭（HF）影响全球超过6000万人，治疗方面仍存在着显著未满足的医疗需求，因为大约一半的确诊者预计将在5年内死亡。HF是65岁以上老年人住院治疗的首要原因。HF是心脏病发作后最常见和最严重的并发症，发生在心脏不能向身体其他部位泵入足够的血液时。HF患者经常会出现呼吸困难和疲劳，这会严重影响生活质量。HF患者通常也有肾功能受损，这可能对预后产生显著负面影响。HF患者的死亡风险随着每次入院而上升。射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）发生在心肌不能有效收缩的情况下，与正常运转的心脏相比，从心脏泵入身体的血液更少。射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）发生在心肌能正常收缩但心室中没有足够血液的情况下，与正常运转的心脏相比，进入心脏的血液更少。EMPOWER临床项目是所有SGLT2抑制剂中最广泛和最全面的一个，正在探索Jardiance对心肾代谢疾病患者生活的影响。Jardiance（欧唐静，恩格列净）是一种口服、每日一次、高选择性SGLT-2抑制剂。新兴的SGLT-2抑制剂类药物已被证实能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。除具有明确的降糖效果外，该药还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的额外获益。Jardiance安全性良好，可以减少糖尿病患者的心血管事件风险，是全球首个经研究证实能降低心血管病死亡风险的2型糖尿病药物。Jardiance于2014年8月获批上市，用于2型糖尿病患者的治疗。2016年底，Jardiance再获批准，用于并发心血管疾病的2型糖尿病患者降低心血管死亡风险。近年来，礼来-勃林格殷格翰联盟一直致力于开发这种药物用于治疗心力衰竭和慢性肾脏病。（生物谷Bioon.com）原文出处：Breakthrough results for Jardiance? (empagliflozin) confirm EMPEROR-Preserved as first and only successful trial for heart failure with preserved ejection fraction