DCR高达83%！信迪利单抗搭配多种TKI，再现一线强劲疗效和转化新功能！
根据III期IMbrave150研究结果，在既往未接受过治疗的不可切除的肝癌患者中，使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗，与索拉非尼相比，总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)明显更好，并在国内外都获批用于肝癌一线治疗，这也使得免疫联合靶向治疗成为现今肝癌治疗的主流。
信迪利单抗是一款国产PD-1单抗，III期ORIENT-32研究也评估了信迪利单抗联合IB305作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。在此，研究人员旨在分析信迪利单抗联合多种多靶点激酶抑制剂（TKI）在最初不可切除的HCC患者中的安全性和有效性。
这是一项单臂研究，旨在评估信迪利单抗+TKIs在现实世界中不可切除的肝癌患者中的疗效和耐受性。研究共入组60例患者，分别接受信迪利单抗200mg，每3周一次+口服TKI药物（索拉非尼/仑伐替尼/瑞戈非尼/阿帕替尼）。大多数患者为乙肝相关性HCC，10%的患者有Child-Pugh B级肝功能储备。其中用于全身性一线、二线、三线、四线联合治疗的患者分别为44例(73.3%)，9例(15.0%)，6例(10.0%)，1例(1.7%)。共53例患者同时接受PD-1抑制剂和TKI治疗，另外7例患者首先接受了TKIs治疗，随后接受了PD-1抑制剂治疗。
01
信迪利单抗+TKIs联合治疗
整体DCR高达83%
中位随访时间为10.4个月。所有患者的中位OS尚未达到，中位无进展生存期为8.9个月。总的来说，21例(35.0%)患者继续接受联合治疗，15例(25.0%)患者表现出持续的肿瘤反应。
按照RECIST 1.1标准，ORR和DCR分别为36.7% (95% CI: 24.9 48.5%)、81.7% (95% CI: 71.9 91.5%)；按照mRECIST标准，ORR和DCR分别为52.8% (95% CI: 39.1 66.5%)、83.0% (95% CI: 73.2 93.8%)。最佳的客观反应为2例完全反应（CR）和20例部分反应（PR）。
接受联合治疗作为一线治疗的患者的ORR (41.3% vs 21.4%，P=0.18)和PFS(8.6 vs 9.1个月，P=0.77)与其他接受联合治疗作为二线至四线治疗的患者相似。
TKIs治疗后接受PD-1抑制剂信迪利单抗的患者与同时接受两种系统治疗的患者相比，有相似的ORR (42.9% vs 35.8%， P=0.718)和中位PFS(7.4 vs 8.9个月，P=0.68)。
在器官特异性反应方面，基线时分别有51、11、10和8例患者有可测量的肝、肺、淋巴结和其他腹腔内转移。腹腔内病变包括腹膜、肾上腺及脾脏转移。肝脏肿瘤和肺、淋巴结、腹腔内转移的器官特异性ORR分别为35.3%、16.7%、40.0%和25.0%。1例脑转移患者在仑伐替尼+信迪利单抗联合治疗2个周期后，脑病变出现PR，同时甲胎蛋白(AFP)水平下降。
总而言之，46例(76.7%)患者报告了不良事件(AE)，其中有8例(13.3%)患者因严重不良事件(SAE)而终止了联合治疗。最常见的AE包括疲劳、食欲不振、高血压、手足综合征。Child-Pugh B级患者3/4级不良事件发生率明显高于Child-Pugh A级患者(83.3% vs. 5.6%，P<0.01)。
02
系统联合治疗后接受局部治疗疗效如何？
36例HCC合并多结节性肝细胞癌或局部晚期肝细胞癌合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的患者中，11例患者在联合系统治疗前约1周~1个月接受了TACE治疗，3例患者在首次给予PD-1抑制剂后1个月内接受TACE治疗。其余22例患者未接受LRT治疗。
1:1倾向评分匹配后，匹配24例患者。TACE组与非TACE组60岁(25%)、男性(83.3%)、Child-Pugh B(8.3%)、BCLC C(50%)患者比例相同。与非TACE组相比，TACE组患者PFS较长(中位数10.1个月vs. 9.1个月，P=0.73)，但无显著差异。两组间的ORR (50% vs. 66.7%，P=0.41)和SAEs发生率(37.5% vs. 15.4%，P=0.33)具有可比性。
03
转化治疗？
联合治疗后可接受手术切除的患者
比例如何？
共8例患者在综合全身治疗后接受手术切除：7例患者手术成功，1例患者术后死于免疫相关肝炎和结肠炎。值得注意的是，4例患者在2~8个周期信迪利单抗加TKIs治疗后出现PR，并且在最后一次信迪利单抗给药后大约1周~1个月进行了切除，且这4例患者均在基线时出现大量HCC合并PVTT。4例基线时腹腔淋巴结侵犯的患者中有2例在联合治疗后的首次影像学评估中发现转移消失。上述患者术后3.4 ~ 13.0个月未见复发或转移。
讨论
作为治愈的机会，PD-1抑制剂已经彻底改变了癌症治疗。靶向VEGFRs和其他激酶的TKIs对肿瘤微环境的调节作用倾向于增强PD-1抑制剂的治疗效果，TKIs和PD-1抑制剂的协同效应已经在许多癌症中被证明。
本例研究结果证实PD-1抑制剂加TKIs在现实世界的不可切除的HCC患者队列中显示出了很好的治疗效果，TKIs加PD-1抑制剂的ORR达到36.7%，高于以往研究中PD-1抑制剂或TKIs单药治疗的ORR。仑伐替尼+帕博利珠单抗的Ib研究的ORR为36.7%，与本研究结果相似。虽然临床试验只纳入了Child-Pugh A患者，以减少肝功能衰竭对总体结局的混杂影响，但我们的研究也纳入了Child-Pugh B患者。Child-Pugh B患者的3/4级不良事件显著高于Child-Pugh A患者。尽管PD-1抑制剂在现实生活中被证明对Child-Pugh B或C级患者是安全的，但当与TKIs联合应用时应该更仔细地评估。
同时，本例研究也报道了PD-1抑制剂加TKI为无法切除的肝癌患者提供了一个通过减轻PVTT甚至肝外转移来降低巨大肝癌的分期进而接受根治性手术的机会。这些转化病例表明了晚期HCC治疗的另一种有效尝试。总的来说，对联合系统治疗反应后的手术切除是安全的，短期内没有复发。除了切除后的远期预后外，另一个值得关注的问题是手术切除后PD-1抑制剂或TKI是否应单独或联合作为辅助治疗，这一问题还需要单独进行研究。
消融和TACE导致免疫原性细胞死亡，导致各种肿瘤抗原的释放和免疫激活。联合TKI可通过使肿瘤血管正常化，抑制TACE诱导的促血管生成因子的激增，减少肿瘤体积。尽管三项临床研究呈阴性，但TACTICS试验表明，在TACE手术前2~3周使用索拉非尼，并在TACE手术后继续使用索拉非尼，可显著改善不可切除的HCC患者的PFS。在本例小样本研究中，TACE加上TKI和PD-1抑制剂的联合全身治疗，在晚期患者中显示出改善PFS的趋势。
综上所述，PD-1免疫治疗加分子靶向治疗在现实中不可切除的HCC中表现出了良好的疗效和耐受毒性。对于有客观反应的患者，手术切除可能是根治性治疗的一种选择。此外，在系统联合治疗中加入TACE也带来了良好的肿瘤控制和安全性。在HCC中，应该强调识别生物标志物来选择最有可能从不同治疗方式中获益的患者，并将分子研究结果转化为临床研究。
Immune checkpoint inhibitor plus tyrosine kinase inhibitor for unresectable hepatocellular carcinoma in the real world
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