郑素军教授：遗传代谢性肝病的诊断思路
遗传代谢性肝病（Inherited metabolic liver disease，IMLD）是因基因缺陷导致代谢物质合成和分解障碍的一类疾病，其病因复杂、种类繁多、临床表现多样且无特异性，虽单一病种患病率低，但总体发病率不低[1]。由于常规检查方法的局限、特异性检测方法和设施的缺乏、对IMLD认识不足等原因，常导致误诊、漏诊的发生，从而延误治疗[2]。
“第六届中国研究型医院学会肝病（中西医结合）专业委员会学术年会暨第四届中国青年肝病医师论坛”上，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授介绍了遗传代谢性肝病的诊断思路，《国际肝病》特邀郑教授分享报告精彩内容，以供临床医师参考。
梁晨 郑素军
首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科
IMLD可以根据发病年龄、肝损伤类型、肝脏病理特点，以及累及的代谢物质等，从多个角度进行分类，也可以将上述角度进行整合后分类。
图1.遗传代谢性肝病分类
（引自会议报告幻灯）
当小儿反复出现分解代谢异常、生长发育迟缓或累及全身系统等表现，青少年或成人出现不明原因的肝功能异常、黄疸或胆汁淤积、脂肪肝、肝脾肿大等，部分患者尚伴有家族史，在除外病毒性、脂肪性（包括酒精及非酒精性）、药物性及自身免疫性肝病等常见病因后，均应考虑是否存在IMLD。
临床表现是诊断IMLD的重要线索。常见的临床表现包括转氨酶升高、慢性黄疸、胆汁淤积、肝（脾）肿大、肝硬化、门静脉高压、肝衰竭等，也可有肝外器官系统受累的表现。对引起上述临床表现的相应疾病进行归类，熟知其临床特征和诊断要点，是实现快速、高效、正确诊断的基础。在诊断过程中，强调以临床思维为主导，以临床表现为出发点，恰当选用影像学、病理学、基因分子诊断等检查方法并正确解读结果，综合分析其与患者临床表现的相关性，只有多角度均支持某种疾病时，才能下最后确定诊断。建立并及时启用多学科会诊（MDT）机制，也是IMLD得以及时诊治的有效保证。
以无症状转氨酶升高为主要临床表现时应考虑Wilson病、遗传性血色病及α1-抗胰蛋白酶缺乏症（亚洲人罕见）等，当转氨酶升高伴有明显肝肿大和（或）低血糖时，首先考虑糖原累积病[3]。若伴有明显的脂肪肝，需要与Wilson病、糖原累积症、胆固醇酯储积症等鉴别。
以长期不明原因黄疸为主要表现而转氨酶正常的患者，首先需明确胆红素升高是以非结合胆红素还是结合胆红素升高为主。若以非结合胆红素升高为主，可根据是否存在贫血、网织红细胞比例升高、乳酸脱氢酶升高、触珠蛋白降低、胆石症、脾脏肿大等，确定是否存在溶血性疾病。在排除溶血性疾病后，方可考虑先天性高非结合胆红素血症，如Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征。若以结合胆红素升高为主，在排除胆汁淤积相关疾病后（见下），需考虑Dubin-Johnson综合征或Rotor综合征[4,5]。
图2.黄疸待查诊断思路
（引自会议报告幻灯）
以胆汁淤积为主要表现的遗传代谢性肝病，可伴或不伴以结合胆红素为主的胆红素升高。首先，应排除肝外胆道梗阻、病毒感染、药物及自身免疫紊乱（PBC、PSC、IgG4相关性胆管炎等）等病因所致胆汁淤积。其次，根据GGT是否升高又分为2种类型：①GGT正常：可见于进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）1、2、4、5、6型（胆汁酸水平升高），以及胆汁酸合成缺陷疾病（胆汁酸正常或降低）；②GGT升高：可见于PFIC3型、Alagille综合征、希特林蛋白缺陷、CLDN1缺陷或DCDC2缺陷所致硬化性胆管炎等。
单纯肝肿大应考虑糖原累积病。若同时存在肝、脾肿大，需考虑溶酶体贮积病等[6-8]，其中戈谢病、尼曼匹克病的脾脏肿大常更显著。应注意，肝脾肿大尚需排除血液系统疾病。若IMLD发展至肝硬化，或存在单纯门脉高压，也可出现脾肿大。
除肝硬化外，其他伴随症状及发病年龄可能对诊断有提示作用，如婴儿期出现肝硬化的可能为半乳糖血症、酪氨酸血症1型、遗传性果糖不耐受等，伴随症状有低血糖、癫痫、发育不全等；有肝功能异常、早期肝硬化的患者，若伴有眼KF环阳性、神经精神等系统症状，高度提示为Wilson病；若40岁以上男性出现“皮肤色素沉着－糖尿病－肝硬化”，常提示血色病。
据统计，3岁以内婴幼儿急性肝衰竭（ALF）的病因中，13%～43%为遗传代谢肝病，例如半乳糖血症、酪氨酸血症、线粒体病、脂肪酸氧化障碍、遗传性果糖不耐受、尿素循环障碍、先天性糖基化障碍等。不明原因的嗜睡、意识障碍，若血氨升高伴血糖正常，可见于尿素循环障碍、线粒体疾病；若血氨升高并低血糖，可见于脂肪酸氧化障碍。
实验室指标及病理检查也有助于临床诊断。例如，ALF患者，ALP（IU/L）/TBIL（mg/dl）＜4且AST/ALT＞2.2诊断肝豆状核变性的敏感性和特异性高达100%。血乳酸升高提示呼吸链缺陷、糖异生缺陷（GSDI）、果糖1，6－二磷酸酶缺陷，或线粒体脂肪酸氧化障碍；胆固醇降低见于过氧化物酶体病、Smith-Lemli-Opitz综合征、低β蛋白血症、先天性糖基化障碍（CDG）Ia型等；胆固醇增高见于糖原累积症III、胆固醇酯蓄积病；甘油三酯升高可见于糖原累积症I、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶见于肉毒碱棕榈酰转移酶（CPT）1缺陷；胆固醇和甘油三酯均轻度升高，且伴随肝肿大，见于磷酸化酶激酶缺陷；血浆尿酸高见于GSDI和遗传性果糖不耐受；血涂片发现空泡化淋巴细胞和Alder-Reilly异常白细胞，提示溶酶体贮积病；骨髓穿刺及肝脏组织活检中出现泡沫细胞对尼曼匹克病的诊断有一定帮助[9-11]。
总之，任何不明原因的肝病，尤其是发病年龄早并伴生长发育迟缓、血脂异常（甘油三酯或/和胆固醇显著升高）、明显肝（脾）肿大的患者，应注意排查IMLD。应仔细询问患者病史、家族史，以临床思维为主导，结合临床表现、实验室和影像学检查，必要时行肝穿刺活组织病理学检查、基因分子诊断，甚至进行多学科会诊以及时确诊。
参考文献：（可上下滑动查看）
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专家简介
郑素军，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师
首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科主任
佑安肝病感染病专科医疗联盟办公室副主任
北京市科技新星，北京市高层次卫生人才
佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专委会主任委员
中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员兼秘书
中华医学会肝病学分会肝炎学组委员
北京医学会肝病委员会委员
北京医学会肝病学分会人工肝与肝衰竭学组委员
中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组委员
World Journal of Gastroenterology、《临床肝胆病杂志》，《胃肠病学与肝病学杂志》等编委
曾先后独立承担国家科技部“十三五”重大项目子课题、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、首都医学发展专项基金等10余项；近年共发表论文50余篇；通讯或第一作者SCI 收录21篇。
作者简介
梁晨
首都医科大学附属北京佑安医院
肝病中心一科
在读博士研究生
主要从事遗传代谢性肝病方向研究
（来源：《国际肝病》编辑部）