隐藏在霉变牧草中的“流血恶魔”，究竟是何方妖孽？

上个世纪的20年代，在美洲大陆的牧场上，甜苜蓿草是牲畜的主要食物之一。牧草难免会有霉变的时候，一些牲口在食用了这些霉变的甜苜蓿草后，会出现血流不止的现象，例如，有一次25头公牛在阉割之后，有12头流光了血液而死亡。严重的时候，即便没有外伤，也会莫名其妙地发生出血，一个月之后，殊途同归。

1924年，加拿大兽医Frank W Schofield详细描述了这种现象，称之为“甜苜蓿病”。

这苜蓿里到底出了什么问题，会让健硕的牛儿血流不止？人们一筹莫展。直到1941年，美国威斯康星州大学副教授Karl Paul Link和他的学生，经过6年的持续研究，终于发现了罪魁祸首：一种香豆素的衍生物，双羟香豆素。

甜苜蓿草中含有香豆素，一种广泛存在于植物中的物质，对牲畜来说并没有什么毒性，但是在霉变的过程中，香豆素转化成了双羟香豆素，而双羟香豆素一种具有抗凝作用的物质。摄入了含有双羟香豆素的牧草后，牲畜的血液无法凝固，一旦血管出现了破口，血液就会一直流，直到流无可流。

引发甜苜蓿病的罪魁祸首，终于被揪了出来。

说起来，这件事情与1929年至1933年间的美国经济大萧条有着一定的历史默契性。本来，牛儿们不用去吃霉变的牧草，但是大萧条时期经济困难，有草可吃就不错了，哪还管得上有没有长霉，结果造成甜苜蓿病来势汹涌，成功引起了人们的高度重视，也就有了接下来一系列研究。

牛吃了会流血而死，那老鼠吃了呢？人吃了呢？

双羟香豆素的药效“后劲儿”大，阻止血液凝固的作用需要一个月才能起效，因此罹患了甜苜蓿病的牲畜均是食用牧草一时半会儿没事，一个月之后才会病发身亡，名副其实的慢性子。

这么慢的性子，有啥可以利用的呢？

人们想到了一种狡猾的动物：老鼠。

二战期间，美国鼠患严重。老鼠这动物吧，智商并不低，当时使用的灭鼠药在把老鼠给毒死之后，其他幸存老鼠一琢磨，嗯，这个倒霉蛋吃的东西不干净，不能碰！这等于是在“鼠届”宣布了该种灭鼠药的社会性失效，灭鼠效果大打折扣。

人们就寻思着，找一种起效慢一些的灭鼠药，吃了当时死不了，数天后再死，这样幸存的老鼠就想不起来是什么食物里掺了毒药。果然，老鼠的智商还是比不过人类。

但是，双香豆素的起效时间也太慢了，一个月之后，小耗子都会打酱油了，有必要找出一个起效稍快一些的同类药物。任务还是落在了Karl Paul Link等人组成的团队身上。1948年，苄丙酮香豆素研发成功，该药1至3天后达到最佳抗凝效果，时间不长不短正正好。

由于这项工作是在威斯康星州大学校友基金会的资助下完成，这个基金会简称为WARF，再在简称后面加上香豆素的词根-arin，组成了单词Warfarin，音译为华法林。

华法林作为灭鼠药，效果不错。

在临床实践中，有些情形下也是需要阻止血液凝固，例如在进行心脏手术时，凝固的血液那就是血栓块啊，分分钟会要了病人的命。当时可用的抗凝药有且只有肝素，而且是那种比较“原始”工艺做出来的，稳定性差，效果基本靠命。因此，亟需性能更为优秀的抗凝药物。

当时就有医生看中了华法林的抗凝作用，由此优秀的物质，只拿来灭鼠，有点可惜，但是，要把一款灭鼠药用在患者身上，这好说不好听啊，搁谁谁心里也得膈应。

事件的转机出现在1955年，时任美国总统艾森豪威尔突发心肌梗死，眼看就要去见华盛顿了，救总统要紧，管不了那么多，上华法林吧！

总统活过来了！总统以身试药之后，华法林一炮走红，从此开启了在抗凝药中的霸主地位。

这里插一句：现在对付急性心肌梗死的手段，以早期溶栓治疗以及介入手术治疗为主，这些治疗方法的用药里，华法林早已不是最佳选择。

华法林为什么能抗凝抗血栓？说到作用机理，不得不提一个与华法林作对终身的维生素：维生素K。

维生素K是凝血因子γ-羧化酶的辅酶。这么轻描淡写的一句话，并没有准确描述出维生素K在凝血过程中重要作用。不夸张地说，维生素K 在凝血系统中，其实是属于教父级别的存在。

血液发生凝固的过程颇为复杂，研究认为有12种凝血因子参与到了凝血的进程中。这些凝血因子按照被发现的顺序进行了编号。

凝血因子们像是某地盘上的一群小弟，平日里处于前体状态，并没有活性，也就是在人体中随意逛逛无所事事，血液并不会因为他们的存在发生凝固。

当血管发生破损，需要启动凝血时，凝血因子们开始蠢蠢欲动起来，但是，他们还需要有“老大”的授权，才能从前体状态转变成活化状态，拎着砍刀冲出来启动凝血瀑布。

这个老大，就是维生素K，γ-羧化酶是他发出的进攻信号。γ-羧化酶将前体状态下凝血因子II、VII、IX、X的第10个谷氨酸残基羧基化，使得这些凝血因子具备了有与钙离子螯合的能力。这钙离子就是这些凝血因子手里的砍刀，接下来，“兄弟们，为了凝血，冲啊！”

想要抗凝血，可以从小弟们下手，也可以从老大那儿下手。华法林就是冲着维生素K来的。

维生素K在人体中会以多种形式存在，包括原型、氢醌型、环氧化型等，想要给小弟们下指令，需要在这几种形式中循环变换，这个过程被称为维生素K循环。华法林来了，揪住了维生素K循环中的还原酶不放手，阻碍了维生素K 循环，继而抑制了γ-羧化酶的作用，阻碍了凝血因子的活化进程，最终阻止了凝血进程。

“小样儿，让你变身！我给你缴了械，让你那一套在我这儿不好使！”华法林对着维生素K，慢悠悠地笑道。

维生素K毕竟也不是第一天混社会了。想要把华法林的抗凝作用给压下去，维生素K 还有一招：召唤援军。

这就是对付华法林过量的方法：补充维生素K。

原有的维生素K被华法林俘虏，新补充进来的维生素K可以继续指挥凝血过程。因此，在临床上，解救华法林过量的解药，就是维生素K。

华法林遇见维生素K，谁也不服谁，注定纠缠一生。

从香豆素到灭鼠药，再到抗凝药物，华法林历经坎坷，终于成为预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞，预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症，预防房颤、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后血栓栓塞并发症的主流用药，甚至是唯一的口服抗凝药，直到新一代抗凝药物的出现。

历史和实力，给华法林的抗血栓作用正了名。