不宁腿综合征诊断、治疗、发病机制，听专家谈最新进展

*仅供医学专业人士参考阅读

“URGES”一个单词概括RLS的临床特征！

在第十四届中国医师协会神经内科医师年会上，来自上海市第一人民医院的吴云成教授给我们带来了题为“不宁腿综合征临床诊治及发病机制研究进展”的精彩讲座，一起来学习吧！

RLS的流行病学

不宁腿综合征（RLS）在欧美国家发病率为2%-3%，根据2012年的中国人口流行病学调查显示，在我国年龄大于50岁的RLS发病率可达6.9%。

但由于RLS常发生于年轻患者，在2019年，吴云成教授及其团队的研究结果表明，我国的RLS患者其中约64%是在45岁以前发作的，且女性患者是男性患者的2倍，因此在我国RLS实际的发病率是远远超过6.9%。另外，吴云成教授也报道了，在帕金森病患者中，约有10.69%的患者伴有RLS。

RLS的诊断

目前诊断RLS，主要依据其临床特征。

• 根据国际不宁腿综合征研究组（IRLSS）提出的RLS诊断标准共识，将其核心诊断标准定义为以下4点，包括：

①强烈活动双腿的愿望，通常伴各种不适的感觉症状，如蚁走感、发热、触电、虫蠕动感等；

②静息后可使症状出现或加重。

③通过伸展肢体、来回走动等活动后可使不适症状部分或完全缓解；

④傍晚症状较白天症状重，或不适症状仅在夜间出现。

• 支持诊断证据包括：①阳性家族史；②周期性肢体运动；③多巴胺能药物治疗有效。

• 可将其临床特点可总结为“URGES”
  U：Urge to move the legs 迫切想要活动双腿的愿望
  R：Rest makes it moves 静息状态下可引发症状
  G：Get up and go to make it better 起床活动后症状可有所缓解
  E：Evening and night are worst 晚上症状会加重
  S：Not solely from mimics 排除其他的病因

   发病机制   

吴云成教授就RLS相关的病理生理机制，总结了如下几点：

1、中枢和外周的铁元素（最核心的因素）

2、多巴胺能功能紊乱

3、遗传因素

4、内源性A片释放

5、血液循环障碍

其中中枢铁元素的缺乏是目前临床上的主流学说，包括遗传因素、环境因素（产后和怀孕的女性容易铁元素缺乏）等引起，最终导致中枢铁的缺乏，从而出现不宁腿综合症的相关症状。

在本次会议上，吴云成教授主要和我们分享了有关“铁缺乏机制”的最新相关研究和结果，主要围绕RLS患者中铁缺乏的流行病学调查、补铁治疗等方面进行了详细地阐述。

在欧美人群中，有30%的RLS患者存在明显的铁元素缺乏；根据吴云成教授团队的研究发现，在中国人群中，约有42.3%的RLS患者伴有非贫血性缺铁，尤其女性的比例更高。尿毒症患者的RLS风险也增加，因为其铁含量是下降的。

神经病理学研究：RLS患者的黑质和基底节区铁的含量是降低的，此外一些与铁代谢有关的辅酶包括DMT1、IRP1等等含量也是下降的。

影像学研究：磁共振可显示RLS患者其铁浓度和RLS严重程度成负相关的，基底节区的铁浓度越低，其RLS症状越严重；此外超声研究中也有类似的发现；目前在影像中最明显的发现是，RLS患者黑质中铁浓度是减少的，与尸检结果是一致的。

神经生化研究：RLS患者中其脑脊液和血清中的铁蛋白是下降的，其铁浓度与RLS严重程度有关。线粒体功能的紊乱也与铁浓度有关，而RLS患者发病与线粒体功能紊乱也存在一定的相关性。

此外，铁作为多巴胺内一个重要递质，若铁缺乏则会导致多巴胺功能紊乱，同时激活缺氧诱导因子的通路等，因此，铁缺乏除了累及多巴胺通路外，还可有其他的机制来诱导或者是激发RLS的症状。

铁是酪氨酸羟化酶的辅助因子，而酪氨酸羟化酶是多巴胺合成的限速酶，铁的缺乏则会导致中枢多巴胺的合成障碍，造成功能紊乱。

铁缺乏除了多巴胺能递质外，还会导致脑内高谷氨酸状态，低肾上腺素状态，GABA抑制的状态，再结合遗传、环境因素的背景，共同引起或者激发RLS的症状（见图1）。

图1铁缺乏导致RLS的各种机制

  RLS的治疗

会议上，吴云成教授给我们详细地讲解了RLS的病理生理机制，用大量的研究结果说明了中枢铁缺乏在RLS发病中的主要作用，在临床中，RLS的用药显得更为重要，这里笔者根据今年4月份发表于《中华医学杂志》上的《中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南（2021版）》进行了如下的整理：

药物治疗方面，指南推荐了5大类药物，包括铁剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺能制剂、α2δ钙通道配体、阿片类受体激动剂。

（一）铁剂：指南认为与其他药物相比，铁剂更能改善RLS脑内缺铁的病理生理状态。因此建议当患者血清铁蛋白水平＜75μg/L和（或）转铁蛋白饱和度＜45%时补充铁剂。

①首选方式为口服，3月后评估铁蛋白水平；无效则可考虑静脉用药。硫酸亚铁325 mg bid，每次联合使用100 mg维生素C用于治疗血清铁蛋白≤75μg/L的患者可能有效。但用于血清铁蛋白＞75μg/L的成人患者可能无效［2C］；

②在血清铁蛋白＜300μg/L且转铁蛋白饱和度＜45%的患者中，1000 mg羧基麦芽糖铁用于治疗中‑重度RLS有效［1A］；

③不推荐当血清铁蛋白＜45μg/L时，输注5次200 mg蔗糖铁以改善RLS［1B］；当间隔超过24 h，输注2次500 mg的蔗糖铁对于血清铁蛋白＜300μg/L的RLS也可能是无效的［1B］。

（二）多巴胺受体激动剂：普拉克索是D1、D2、D3受体激动剂，对D3亲和力较高，也是迄今唯一在中国获批RLS适应证的药物，可改善主观睡眠质量、生活质量及情绪障碍。

①指南中推荐普拉克索作为中‑重度RLS的首选治疗，并以小剂量（0.125 mg）起始［1A］；

②除普拉克索外，罗匹尼罗、罗替高汀也有可用于改善RLS症状的证据，但尚无足够证据表明吡贝地尔可控制RLS症状。

（三）多巴胺能制剂：左旋多巴是最早用于RLS治疗的多巴胺能药物，其用药可有效减轻RLS症状，但长期用药会引起症状恶化。有研究显示持续用药6个月症状恶化发生率高达40%-60%。

①指南并不推荐左旋多巴作为慢性持续型RLS患者的首选治疗［1B］。

（四）α2δ钙通道配体：加巴喷丁‑恩那卡比、加巴喷丁、普瑞巴林均为多巴胺能疗法的替代治疗药物。与多巴胺能药物相比，其优势在于不存在与多巴胺受体激动剂类似的不良反应且症状恶化风险相对低。但目前此类药物尚未在国内获批用于RLS。

（五）阿片类受体激动剂：阿片类药物的耐受性好，出现恶化的可能性小。但其主要的不良反应为潜在的滥用风险，诱发或加重睡眠呼吸暂停及心血管抑制。

①指南建议仅当其他治疗方法无效时，建议使用阿片类药物［2C］；

②并不推荐合并阻塞性睡眠呼吸暂停的RLS患者使用阿片类药物［1B］。

总结：

1、脑内铁缺乏与多巴胺能和非多巴胺能传递物（包括肾上腺素、谷氨酸、阿片类递质）的相互作用可能参与了RLS广泛兴奋神经网络的发病机制。

2、RLS的病理生理机制仍然是一个复杂的谜，尽管许多途径参与了RLS，但尚未发现引起这种临床表现的单一原因。中枢铁缺乏还是最核心的机制导致一系列RLS的症状。期待以后围绕这些机制能有更多的药物来帮助RLS患者。

3、在RLS治疗方面，我国使用较多的仍是铁剂和多巴胺能药物，但是RLS治疗方案是个体化的，需要结合患者的既往药物治疗反应、共患病和药物之间的相互作用等因素进行综合考虑，从而使患者获得最佳治疗。

本文首发：医学界神经病学频道

本文整理：Saber

本文审核：李土明 副主任医师

责任编辑：陆离先生

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