山东大学娄红祥课题组：Manginoids A/C和Guignardones A/C的不对称全合成
导读：
近日，山东大学娄红祥课题组报道了一种对映选择性全合成的方法，用于合成两种混源萜类（meroterpenoids）化合物Manginoids和Guignardones。通过仿生和发散性的合成方法，以共同前体的氧化1,3-二羰基自由基引发的环化和环化脱水作用，可在后期分别构建Manginoids和Guignardones的关键环骨架。此外，该反应涉及硅胶促进的半频哪醇重排以形成6-氧杂双环[3.2.1]辛烷骨架以及乙烯基溴化物，可有效地实现Suzuki-Miyaura偶联反应的关键步骤。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202104182），山东大学娄红祥教授和徐泽军副研究员为共同通讯作者。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
真菌混源萜类化合物是衍生自混合萜类生物合成途径的次级代谢产物，具有出色的生物学和药理活性。Manginoids（1-2）和Guignardones（3-4）是从真菌芒果球座菌（Guignardia mangiferae）中发现的并具有生物遗传相关性的两类混源萜类。在结构上，Manginoids和Guignardones含有高度取代的环戊烷骨架以及6-氧杂双环[3.2.1]辛烷片段，可分别通过上述亚基的C-C和C-O环化而形成。同时，Hyperbeanol（5-6）也可能源自类似的生物合成途径。值得注意的是，这些真菌混源萜类化合物表现出多种生物活性。如Manginoid A（1）对11β-羟基类固醇脱氢酶1型具有抑制作用（IC50=0.84 μM），Guignardone化合物对白色念珠菌具有抑制作用。2020年，Yang课题组报道了由D-奎宁酸进行ent-Guignardone A和B的首次不对称全合成。最近，Snyder课题组报道了(±)-Manginoid A（1）的首次全合成。这些合成策略涉及频哪醇偶联和双环形成的醚化反应。然而，相关的不对称合成方法仍未被很好的研究。在此，本文将报道一种Manginoid A/C和Guignardone A/C的不对称全合成的有效策略。
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合成分析。从生物合成角度来看，化合物8可通过环氧化作用和环氧化物的亲核开环生成Manginoids（Figure 1）。从化学角度来看，可使用一个涉及氧化1,3-二羰基自由基引发的环化反应进行代替（Scheme 1）。作者设想，可通过共同前体8的后期仿生环化来实现混源萜类化合物的多样性合成。6-氧杂双环[3.2.1]辛烷骨架8可通过9的半频哪醇重排来构建，而10和11的Suzuki-Miyaura偶联可获得9。
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关键化合物9的合成。首先，通过乙炔基羧酸甲酯的Diels-Alder反应和还原反应可获得烯丙醇12。烯丙醇12经Sharpless不对称环氧化，以84％的收率和94％的ee值获得环氧化物13。环氧化物13在沸水中进行水解（Payne重排）生成三元醇14，其经碘醚化反应生成碘醚15，随后再用二甲氧基丙烷保护，生成具有51％ ee值的6-氧杂双环[3.2.1]辛烷16。通过重结晶可将ee值进一步提高至78％。值得注意的是，通过使用Kornblum氧化法（AgBF4/Me2SO）将烷基碘16转化为相应的酮时，观察到为16到17的骨架重排，该氧化机理涉及一个氧鎓离子中间体，并且17是通过进攻C4中心使氧鎓离子溶剂解而获得。尽管发生了意外的重排，但如果成功使用半频哪醇重排将其重新转化为氧杂环[3.2.1]辛烷骨架，化合物17仍可被利用。紧接着，化合物17在NBS作用下单溴化，再经KHMDS/MeOTf处理，可获得乙烯基溴化物11。在乙酸钯和Aphos催化体系下，硼单酯10和乙烯基溴化物11可有效地进行Suzuki-Miyaura反应，获得52%收率的偶联产物19。使用三氟乙酸对化合物19进行脱保护，得到二醇20。二醇20在TPAP和NMO体系中进行氧化，生成目标酮9。
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Guignardones A（3）和C（4）的全合成。作者通过对半频哪醇重排反应中各种酸或碱催化剂进行筛选后发现，当加入对甲苯磺酸吡啶鎓（PPTS）时，可以合成Guignardones A（3）和C（4）。该反应涉及1,2-烯丙基迁移和C-O键的形成过程，即通过半频哪醇重排和环化脱水的串联反应（Scheme 3A）。同时，使用硅胶催化，可获得所需的化合物21（Scheme 3B）。此外，使用TBAF时，可生成苯酚22（Scheme 3C）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Manginoids A（1）和C（2）的全合成。化合物21在2 N KOH水溶液中进行水解，可获得所需的化合物8。将其溶解在乙酸乙酯中并暴露于阳光和空气中，直接制得了酮/半缩酮合物互变异构体7和7'的混合物，收率为26％。若使用催化量的Mn(OAc)3时，可将收率提高至69％。值得注意的是，使用上述反应条件不能分离非对映异构体C3-epi-7。使用NMR光谱确定7和7'的结构，并通过衍生物23的2D NMR光谱进一步确认。同时，作者通过DFT计算以了解底物8优异的的非对映选择，结果表明，过渡态TS2导致C3-epi-7的能垒比TS1高，表明TS2不利于在乙酸乙酯溶液中进行自由基环化。此外，使用三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯将化合物23中的羟基进行甲硅烷基化得到化合物24，再经Pd/C催化的加氢反应生成酮/半缩酮互变异构体的混合物25和25'，收率为75％。最后，25和25'的混合物通过Burgess试剂脱水以及吡啶氟化氢进行脱甲硅烷基化反应，以62％的收率完成了Manginoids A（1）和C（2）的合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
山东大学娄红祥课题组报道了一种对映选择性全合成的方法，用于合成两种生物遗传相关的混源萜类化合物Manginoids和Guignardones。在这一合成途径中，氧化1,3-二羰基自由基引发的环化和环化脱水作用分别构建了Manginoids和Guignardones的关键环骨架。此外，该反应涉及的关键步骤还有硅胶促进半频哪醇重排以形成6-氧杂双环[3.2.1]辛烷骨架，以及通过乙烯基溴化物有效地实现Suzuki-Miyaura偶联反应。