近两周的胃癌与免疫治疗
近日Annuals of Oncology在线了ATTRACTION-4研究的结果，这项小样本2期研究评估了Nivolumab联合S-1+奥沙利铂(SOX)或卡培他滨+奥沙利铂(CapeOX)一线治疗胃癌或胃食管交界部癌(G/GEJC)的安全性和有效性数据（原文在最后）。
回头看了下一线化疗的数据：OS 10-14 mo，PFS 5-6 mo，ORR 30-50%，如果能在ATTARACTION-4的3期（即第二部分）做出相差不大的重复，真的是令人鼓舞。另外本研究发现疗效独立于PD-L1的状态，未来3期可能这一点也需要进一步确认。
另外结合上周GI 19，研究人员披露了Pembro+Tratuzu+chemo一线治疗HER2+ EGC的结果：
这些结果当然也需要KN-811的进一步验证，另外也要进一步确认HER2+ EGC中PD-L1能否作为一个预后指标
我们知道，原本双药化疗基础上加Tratuzumab将HER2+ G/GEJC的OS从11 mo提升到13.8 mo（HR 0.74），虽然数字不错，但是和mBC相比还是有差距，而且指南也指出：在EGC中HER2状态作为预后指标的显著性是不如BC明确的。
还有个例子，就是T-DM1对比紫杉醇二线治疗GC并没有取得OS获益：原因可能有很多，但是可能意味着抗HER2治疗在HER2+ EGC中的疗效不如mBC，导致即使是HER2+ EGC，相比抗HER2+chemo会更受益于IO+chemo联合。
最后如果ATTRACTION-4的第二部分和KN-811都能重复出有统计学差异+有临床意义的结果，很有可能在化疗基础上加抗PD-1治疗的疗效不仅不依赖PD-L1表达，也不依赖HER2表达——当然这里的不依赖可能并不是真正的不依赖，或许是像PD-L1的动态表达与异质性，或许根本上还是现有检测方法的灵敏度等等造成，需要进一步的研究和验证。
1 背景
G/GEJC是全球第5大常发及第3大致死肿瘤，每年至少100万新发及73万死亡。东亚地区的发病率及死亡率最高，全球一半的新发都在此区域，经过年龄校正的发病率男性35.4/10万，是女性13.8/10万的2倍多。
不可手术切除的进展或转移型G/GEJC的一线标准治疗主要是含氟尿嘧啶及铂方案的化疗，而HER2+患者同行在此基础方案中加trastuzumab。因为非劣的疗效、给药更方便及更好的可耐受性，临床上奥沙利铂及口服的氟尿嘧啶（卡培他滨或S-1）通常被拿来替代顺铂及输液型的5-氟尿嘧啶（5-FU）。西方国家在V325及REAL-2研究后，在氟尿嘧啶+铂基础上添加多西他赛或者表阿霉素的三药联合成为有一种选择。
尽管有多个临床开展治疗G/GEJC的研究，但是只有trastuzumab及ramucirumab证明了生存获益。HER2+ G/GEJC患者一线治疗中，在氟尿嘧啶及铂的基础上加trastuzumab可以将OS从11.1 mo延长到13.8 mo（HR 0.74）。而二线治疗中，不管是ramucirumab单药还是联合紫杉醇，分别比BSC及紫杉醇显示有生存获益。尽管有了这些进展，但是患者中位生存6-14 mo还是很差。其它一些大的全球三期临床都是阴性结果，临床上尤其是一线治疗的需求仍然远远未被满足。
靶向PD-1/-L1的肿瘤免疫药物已经在多个类型的恶性肿瘤中证明了令人振奋的疗效，大约12-65%的GC组织中检测得到PD-L1的表达，而PD-L1表达阳性的患者预后差于阴性患者。Nivolumab是全人源的靶向PD-1的Ig G4单抗，单药或联合其他免疫治疗在在多种类型肿瘤中证明了活性并改善了生存。在治疗不可切除的复发或进展的、接受≥2L化疗后依旧难治或者不耐的G/GEJC的的随机双盲安慰剂对照的临床3期ATTRACTION-2研究中，相比安慰剂Nivolumab显著提升1年OS率(26.2% vs 10.9%)、1年PFS率( 7.6% vs 1.5%)和ORR(11.8% vs 0%)。而在治疗化疗难治的G/GEJ/EC的1/2期CheckMate-032研究中，Nivolumab单药治疗的ORR 12%、中位OS 6.2 mo、1年OS率 39%。需要指出的是，这些临床获益不需要考虑肿瘤PD-L1的表达。
在已知的抗肿瘤复制外，化疗的抗肿瘤效应有可能通过调节免疫系统来实现，像奥沙利铂可以促进钙网积蛋白暴露及ATP、HMGB-1释放来诱导癌细胞的免疫原性死亡从而增强IO制剂的疗效。CheckMate 012的Nivolumab联合含铂双药治疗NSCLC的小样本研究队列也显示临床疗效和安全性，也为ATTRACTION-4研究提供了强有力的依据。ATTRACTION-4分为两部分，第一部分评估Nivolumab+化疗的安全性和初步疗效，第二部分是双盲研究，Nivolumab+化疗对比安慰剂+化疗评估OS和PFS的获益，本文是第一部分结果的报道。
2 研究设计、患者入组及治疗方案
ATTRACTION-4是一个随机的2/3期研究，第一部分在泥轰和南韩13个中心进行，从16年3月开始，data cut-off 日期17年7月31日。第二部分目前在泥轰、南韩和中国台湾地区的138个中心进行中。
第一部分(NCT02746796)是一个开放标签的研究，患者1：1随机分配接受Nivolumab联合S1+奥沙利铂（SOX）或Nivolumab联合卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX），治疗直至疾病进展或者出现不可耐受的毒性。
患者招募：不可手术的进展或者复发的HER2阴性G/GEJC，ECOG PS 0-1，除接受过新辅助或辅助化疗≥180 d外先前未接过化疗。
治疗方案：略
临床终点：主要终点是安全性评估；次要终点包括研究者及独立中心基于RECIST 1.1评估的ORR、OS、PFS、DoR、最佳缓解BOR、DCR、TTR和肿瘤负荷变化。对于样本可以获取的患者，28-8检测PD-L1的表达，在≥1%的肿瘤细胞中染色即PD-L1阳性。
统计方法：略
3 研究结果
3.1 患者基线特征：筛选49名患者， 最终40人符合标准随机入组到Nivo+SOX（n=21）和Nivo+CapeOX（n=19）。最终39人（21+18）纳入SAS接受安全性评估，39人（21+18）纳入FAS接受有效性评估。中位治疗时间6.8 (0–15) mo，中位随访时间13.2 (12.2–15.2)mo。
从基线看，患者中位年龄62.7岁，男性67.5%。除了个别特征外（进展or复发的比例），两个治疗组基线基本平衡，另外有37名患者的组织样本进行了PD-L1表达的检测，其中ITT 群体16.2%阳性，两组分别21.1% vs 11.1%。
3.2 安全性数据
所有患者均经历了任意程度的AE，其中≥3级TRAE 61.5%，在10%以上的患者中发生的3-4级TRAE包括：1）Nivo+SOX组中的嗜中性粒细胞减少（14.3%）；2）Nivo+CapeOX组中的嗜中性粒细胞减少（16.7%）、周围感觉神经病（11.1%）、食欲降低（11.1%）和恶心呕吐（11.1%）
严重TRAEs方面，1）Nivo+SOX组中4名患者（19%）身上发生4例（腹泻、肺感染、前列腺炎和颅内出血）；2）Nivo+CapeOX组中6名患者（33.3%）身上发生9例（食欲下降、T1DM、结肠炎、肺脓肿、输液相关反应和促肾上腺皮质激素缺陷）。
Nivo+SOX组中3名患者（14.3%）因4例TRAEs（ALT升高、AST升高、周围感觉神经病与颅内出血）终止治疗；Nivo+CapeOX组中2名患者（11.1%）因2例TRAEs（周围感觉神经病和促肾上腺皮质激素缺陷）终止治疗。
两组中几乎所有患者（95.2% vs 94.4%）因为TRAEs降低化疗剂量或延迟化疗，但是没有发生治疗相关的死亡。
3.3 有效性数据
表格中已经列出完整详细的数据，下文分列简单说明：
ORR
对于FAS集：研究者评估66.7% vs 70.6%，中心评估57.1% vs 76.5%。而根据PD-L1表达划分的群体，经中心评估：1）对于PD-L1阴性：50%(2/4) vs 100%（1/1），可是样本太小，不能说明问题；2）对于PD-L1阴性：58.8%(10/17) vs 75%(12/16)
DCR: 研究者评估 85.7% vs 88.2%，中心评估 81.0% vs88.2%。
TTR（中心评估）：1.3 mo(1.2–3.0) vs 1.3 mo (1.2–6.2)
DoR（中心评估）：9.86mo[3.91–not reached (NR)] vs 9.69 mo(4.37–NR)
OS：整体NR (13.9 mo–NR) ，两组分别 NR(11.9 months–NR) vs NR (11.2 months–NR)
PFS：1）整体人群中，研究者评估9.7mo (6.8–12.5) ，中心评估 9.5mo (6.9–11.1)；2）两组经研究者评估 9.8 mo (6.8–NR) vs 7.2 mo (4.3–11.2)；3）2）两组经中心评估 9.7 mo (5.8–NR) vs 10.6 mo (5.6–12.5)。
肿瘤负荷变化：A和B显示两组各除1例外，肿瘤均呈现缩小趋势；C和D显示了靶病灶相对基线的变化与时间的关系（A和C为Nivo+SOX，B和D为Nivo+CapeOX）。
4 讨论
ATTRACTION-4的第一部分研究证实了Nivo联合化疗有着可控的安全谱及较强的疗效。
本研究中TRAEs的发生率及类型都与化疗及Nivor中已知的一致。两组中发生率高的周围感觉神经病、白细胞计数下降和血小板计数下降则是由奥沙利铂及氟尿嘧啶类引起，大多数都是1-2级；而5名患者因TRAEs终止治疗，无治疗相关的死亡事件。免疫相关的毒性也和其他免疫治疗中报道的类似。
不考虑化疗类型，两组的ORR均接近2/3，数值上高于SOX或CapeOX，DCR则接近。和先前报道的免疫治疗相似，本研究中缓解开始较早，持续时间较长。另外Nivolumab的抗肿瘤效应看起来与PD-L1表达状态关系不大，这个和ATTRACTION-2的结果一致。在中位随访13.2mo后OS还未到达，显示长于15mo。其它类型的肿瘤中已经证明免疫检查点抑制剂能够带来生存的长期持续获益，未来在ATTRACTION-4的第二部分研究中将会进一步验证双药化疗基础上加Nivo后的生存获益。
因为两组在安全和疗效上没有实质性差异，所以Nivo可以与任意一种方案进行联合。
尽管第一部分的结果呈现了全新的有临床意义的发现，但是样本太小并且缺少标准化疗的对照，第二部分将在大样本中验证这些结果。
总的来说，Nivo联合SOX或CapeOX治疗先前未治的不可手术的进展或者复发型G/GEJC患者的结果限制可控的安全性和令人鼓舞的疗效，将在III期研究中进行进一步评估。