图解ELCC Day1-2 / 开普饭

临时插播下ELCC，有几个研究挺有意思

NSCLC的靶向治疗

Entrectinib在ROS1+ NSCLC中的结果更新
brigatinib的EAP研究
ctDNA监测ensartinib治疗中的缓解及耐药
EGFR TKI+Beva vs EGFR TKI 治疗脑转移的NSCLC的回顾性研究

NSCLC的免疫治疗

回顾下NSCLC的一线免疫治疗
KN042及KN024中的PD-L1高表达人群的OS比较
Pembrolizumab单药在PD-L1阳性的老年NSCLC患者中的安全性和疗效分析

SCLC的免疫治疗

回顾
CheckMate-451的失利

NSCLC的靶向治疗

这部分先看下Entrectinib在ROS1+ NSCLC中的结果，自WCLC2018披露了初步结果后这次进一步更新了安全性数据

CNS转移一直是ROS1+ NSCLC治疗中一个棘手的问题：1）先前未经治疗d的IV期ROS1+ NSCLC中就有36%已经脑转移；2）而CNS也是ROS1+ NSCLC患者接受crizotinib治疗后最常见的转移位点：治疗前未有脑转移的患者z在2年内有50%会进展到CNS；所以亟需能有进入CNS发挥活性的ROS1抑制剂

临床前研究中Entrectinib比crizotinib更强效的抑制ROS1，同时在设计上能够穿越BBB并停留在中枢神经系统，对脑部原发性肿瘤级转移性肿瘤都有活性，总之作为口服药物可以强效并选择性的抑制ROS1/NTRK/ALK并有CNS活性

之前WCLC和本次elcc合并分析的3项研究：

纳入有效性和安全性分析集的患者基线，wclc上只披露了前者，亚裔患者35-38%，属于≥2L的均为68%，CNS转移d的分别43-50%

安全性数据中，整个安全性评估群体的TRAE与之前披露的有效性评估群体的接近：60%左右为1-2级，无5级TRAE，因AE引起的剂量下调和治疗终止分别~30%和~4%

10%以上的TRAE中，最常见的味觉障碍42.5%、头晕32.8%、便秘32.8%、腹泻28.4%、体重减轻26.9%、疲劳23.9%，但绝大多数都是1-2级，最常见的3-4级是体重减轻7.5%

ORR数据和WCLC上披露一致：

整体77.4%，基线存在及未存在CNS转移的患者中分别73.9%和80.0%
整体DoR 24.6 mo，基线存在及未存在CNS转移的患者中分别12.6mo和24.6mo
整体PFS 19 mo，基线存在及未存在CNS转移的患者中分别13.6mo和26.3mo

基线存在CNS转移的颅内ORR 55%. 其中CR 20%

已经算吊打了吧：DOR及PFS(ITT及有无CNS转移群体)

再来看鬼子的brigatinib的EAP研究，主要在西欧21国入组无可用治疗或无法入组临床的患者，旨在评估ALK+ NSCLC患者接受brigatinib治疗的真实世界治疗结果,所以把中位停药时间作为临床终点

67%患者接受brigatinib作为≥3L治疗

中位停药事件10.95 mo，6 mo及12 mo停药率67.1%和48.6%

111名先前接受过alectinib治疗的患者的中位停药时间8.72 mo

接受过alectinib治疗的患者的亚组的停药时间：1）最近一轮接受alectinib治疗的79人：8.72 mo；2）alectinib±crizotinib的51人：14.80 mo；3）除alectinib外至少1种其它2/3代TKI的60人：8.13 mo

先前接受过ceritinib和lorlatinib治疗的患者的停药时间分别10.33 mo和7.50 mo

这个好理解：先前使用ALK 抑制剂种类越多，接受brigatinib治疗的停药时间越短

停药原因：因为AE仅有0.7%，安全性大大的好

可以给泷泽萝拉替尼接盘的brigatinib

再来看看另一个ALK TKI ensartinib的研究，是ctDNA监测ensartinib治疗ALK+ NSCLC患者的缓解及抵抗情况

患者基线：只有22%(17/76)先前未接受过ALK TKI治疗

ALK变体的检测及一致性：血液活检74%(56/76)患者检测出与疾病相关的基因改变，最常见的是ALK融合，其中主要就是EML4-ALK融合占了80%(45/56)，有多种变体(V1、V2、V3和V5)

一致性方面：22名接受血液和组织活检测患者中有91%(20/22)的一致性，另外双阴性的患者的缓解率也有80%，说明NGS还有进步的空间

正如我们所知，ensartinib提交NDA的结果：IRC评估的整体 ORR 为 48.7%，DCR 87.8%；颅内 ORR 66.7%，颅内病灶控制率 92.8%

而下图显示，即使患者未检测出携带ALK融合变体，也能很好的对ensartinib产生应答；而V1、V2/V5的PFS长于V3，但由于样本太小没有统计学意义

治疗过程中的血液活检检测分子水平的变化：产生临床缓解的过程中检测到ALK融合的等位基因频率的降低，而在疾病进展前后可以观察到频率上升和/或出现新的ALK突变

小结下：ctDNA分析可动态监测肿瘤缓解并且鉴定出获得性耐药的突变情况

靶向治疗的最后看一项来自中国的回顾性研究，EGFR TKI+Beva vs EGFR TKI 治疗脑转移的NSCLC，虽然之前在EGFR TKI+Beva vs EGFR TKI 一线治疗mNSCLC的临床中以只提升PFS未提升OS而仓皇辞庙

NSCLC的免疫治疗

回顾下NSCLC的一线免疫治疗

说到这里不得不提最近online的KN042，其中PD-L1≥50%群体的OS：

1月份JCO上KN024更新的结果：

OS 22mo vs 30mo，考虑到两个研究的样本及基线情况都不一样，比如042样本更大、东亚患者占比更高、鳞癌占比更高等等，单药在PD-L1高表达患者中真实世界的情况还需要进一步的验证。

下面是一项Pembrolizumab单药在PD-L1阳性老年NSCLC患者中的安全性和疗效分析，合并了KN010、KN024和KN042三项研究

不管PD-L1表达以及先前是否接受过治疗，Pembrolizumab单药在75岁以上以及75岁以下群体都能带来显著的有临床获益

安全性方面：

Pembrolizumab单药引起的TRAE发生率在不同年龄组之间相近，都低于同年龄段的化疗组，安全性和可耐受性较好
Pembrolizumab单药≥75岁组相比＜75岁组并没增加毒性事件和5级不良事件
绝大多数irAE和输液反应都是1-2级。Pembrolizumab单药≥75岁组中像肺炎、甲状腺炎、结肠炎和输液反应等严重AE均没有升高

所以年龄不是问题，these data stronly support the use of pembrolizumab monotherapy in elderly patients (≥75 years) with advanced advanced PD-L1‒expressing NSCLC

SCLC的免疫治疗

再来看SCLC的免疫治疗，更多的是不如意，这些事之前都详细披露过的≥2L治疗的情况，pk化疗的2L治疗都以失败告终