谈几个ICML-2019上的话题

因为上周会议期间在忙一些琐事，所以没有及时更新，今天做一个简单的回顾

1 DLBCL的维持治疗依旧充满挑战

2 Lenalidomide/R-CHOP能否用于一线治疗DLBCL仍旧是个谜

3 关注Acalabrutinib在CLL中的治疗

更多详细，请阅读摘要：

https://onlinelibrary.wiley.com/toc/10991069/2019/37/S2

1 DLBCL的维持治疗依旧充满挑战

Lugtenburg P, de Nully Brown P, van der Holt B, et al.  Rituximab maintenance for patients with diffuse large B‐cell lymphoma in first complete remission: results from a randomized HOVON‐Nordic Lymphoma Group phase III study.  Hem Oncol. 2019;35(S2):176-177.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hon.49_2629

该研究旨在评估DLBCL患者在接受4XR-CHOP后接受Rituximab强化巩固相比单纯4XR-CHOP能否改善临床疗效，在诱导治疗后获得CR的患者随机到Rituximab和观察组，在16年ASCO上披露的初步结果中显示两组CR接近，表明Rituximab的强化巩固并没有比标准疗程更有效。这次ICML披露的结果显示，在中位随访79.9mo后，Rituximab维持组和观察组的5年DFS分别79%和74%，差异没有达到统计学显著：HR 0.83(95% CI 0.57-1.19, p=0.31)。次要终点OS也没有达到显著性差异：5年OS 85% vs 83%，另外在亚组分析中也没有Rutuximab维持获益的。而安全性方面，Rituximab维持组中分别17%和6%患者报道有CTCAE3级和4级AE，最常见的是感染，6%患者报道有3级AE；而1%和3%患者报道有3级和4级中性粒细胞减少。所以Rituximab维持并未给R-CHOP后CR的DLBCL患者带来获益。

2 Lenalidomide/R-CHOP能否用于一线治疗DLBCL仍旧是个谜

Vitolo U. ROBUST: first report of phase III randomized study of lenalidomide/RCHOP (R2-CHOP) vs placebo/R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. Presented at: 2019 International Conference on Malignant Lymphoma; June 18-22, 2019; Lugano, Switzerland. Abstract 005.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hon.5_2629

首先是ROBUST研究，Lena+R-CHOP(R2-CHOP)对比 安慰剂+R-CHOP一线治疗活化型弥漫大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。本研究主要终点PFS的HR = 0.85 (95% CI, 0.63‐1.14) ，P = 0.29未能满足预设，两组的mPFS还都未到达；亚组分析显示，在III/IV 期(HR = 0.81 [95% CI, 0.60‐1.10]) 和 IPI score ≥ 3 (HR = 0.74 [95% CI, 0.53‐1.05])亚组中，R2-CHOP治疗的患者有临床获益的趋势。

研究的次要终点：

  • EFS中位值还未到达：HR = 1.04; 95% CI, 0.80‐1.34; P = 0.73

  • 中位随访27.1mo后，2‐y OS 分别 79%  vs 80%，两组中位值均未到达

  • ORR 91% vs 91%，其中CR 69% vs 65%，

安全性方面

  • R2-CHOP和Pbo/R-CHOP组分别72%和84%的患者完成6轮完整的治疗

  • AE是主要的终止治疗的原因，最常见的3/4级AEs (≥ 10%)分别是中性粒细胞减少(60% vs 48%)、贫血(22% vs 14%)、血小板降低(17% vs 11%)、白细胞减少 (14% vs 15%)、粒细胞减少性发热(14% vs 9%)和淋巴细胞减少(11% vs 8%).

所以相比pbo/R-CHOP，R2-CHOP并未能改善PFS，ROBUST研究主要终点为能达到

Nowakowski GS. Addition of lenalidomide to R-CHOP (R2CHOP) improves outcomes in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): first report of ECOG-ACRIN 1412 a randomized phase II US Intergroup study of R2CHOP vs R-CHOP. June 18-22, 2019; Lugano, Switzerland. Abstract 006.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hon.6_2629

而ECOG-ACRIN 1412是评估比较R2-CHOP和R-CHOP一线治疗DLBCL的2期研究，入组了349例患者，有280例接受评估：R2-和R-CHOP分别1由45和135例，按分型，94例ABC-DLBCL、122例GCB-DLBCL、18例无法分类。

结果如下：

  • 两组的毒性基本接近，R2-CHOP和R-CHOP组间>3级AE有显著差异的包括：腹泻 (6% vs. 0.6%, p=0.005)、FN (25% vs. 12%, p=0.003)和血小板减少 ( 36% vs. 12%, p<.0001) ，另外分别86%和 85%患者完成6轮完整的治疗

  • R2-CHOP和R-CHOP组组的ORR 92% vs 97% (p=0.12)，CR 67% vs 72% (p=0.44)

  • 随访2.4年后，相比R-CHOP，R2-CHOP降低了33%的进展风险：HR 0.67 (95% CI 0.44‐ 1.03), 单侧p =0.03达到统计预设；各个亚型的PFS HR分别：ABC 0.68(p=0.15未达到预设) ，GCB 0.86，无法分类 0.83，其他未知 0.61

  • 两组的2y OS分别 87%和80%

但是这足以撼动R-CHOP在DLBCL治疗中的地位吗？

3 关注Acalabrutinib在CLL中的治疗

Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs rituximab plus idelalisib (ir) or bendamustine (br) by investigator choice in relapsed/refractory (r/r) chronic lymphocytic leukemia: phase 3 ASCEND study. Presented at: 15th International Conference on Malignant Lymphoma; June 18-22, 2019; Lugano, Switzerland. Abstract 048.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hon.54_2629

Acalabrutinib是高选择性、强效的、共价抑制BTK的小分子，已经在复发或难治型CLL患者中展现出临床疗效。而ASCEND是一项旨在评估Acalabrutinib对比Rituximab联合Idelalisib (IdR) 或 Bendamustine(BR)治疗R/R CLL的有效性和安全性的3期研究，主要终点PFS，次要终点OS、ORR和安全性。

因AE终止治疗这一比例在Acalabrutinib组中为11%，而这一比例在IdR组中因Idelalisib或Rituximab引起的分别为有49%和12%，BR组中因Bendamustine或Rituximab引起的分别11%和17%。

随访16.1mo后，acalabrutinib显著延长IRC评估的PFS：中位值NR vs 16.5 mo; HR 0.31, 95% CI 0.20‐0.49, P<.0001，1y PFS分别88% vs 68%

亚组分析显示：Acalabrutinib可以在各个亚组中都可以带来PFS的获益

Acalabrutinib组和IdR/BR组的ORR相近：81% vs 75%; p<.22，12 mo的OS分别94%和91%，有23%的IdR/BR组患者最终交叉到Acalabrutinib组

安全性方面：acalabrutinib组中主要的≥3级AEs(≥5%)包括中性粒细胞减少 (16%)、贫血(12%) 和肺炎(5%)；IdR 组包括中性粒细胞减少 (40%)和腹泻(24%)；BR 组包括中性粒细胞减少 (31%)、贫血(9%) 和便秘(6%).

小结：在R/R CLL中，相比IdR/BR方案，Acalabrutinib单药可以显著提升PFS并且有着更好的安全谱

另外早在月初的ASCO上也披露了Acalabrutinib联合Obinutuzumab在先前未治(TN)或复发难治型(R/R)CLL中的3年随访数据，显示TN组和R/R组的ORR分别95%和92%，高于单药甚至是Ibrutinib+Obinutuzumab的89%（非头对头），其中TN组有患者从PR转化为CR导致CR从22mo月时候的15%提升到了32%

安全性方面：TN组中因AE引起的治疗终止只有5%(1/19)，这个数字在Ibrutinib的临床中是20%（真实世界数字更高），本质上还是因为Acalabrutinib提高了对BTK的特异性选择

当然这些还是间接比较acalabrutinib和ibrutinib，目前正在进行的一项比较两者在高危型R/R CLL中的研究，这部分群体复发或进展的比例更高，更能看出单药的疗效。退一万步，对于acalabrutinib来说即便只是疗效相近但是毒性更低，也就是可以保证患者可以连续用药。

Woyach JA, Rogers KA, Bhat SA, et al. Acalabrutinib with obinutuzumab (Ob) in treatment-naive (TN) and relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL): Three-year follow-up. J Clin Oncol 2019;37(suppl; abstr 7500).

早前一项对616名接受ibrutinib治疗的R/R CLL患者的真实世界数据显示，ibrutinib在一线或复发型CLL治疗中，引起治疗终止的最主要因素就是毒性，分别63%和50%

再来看一项acalabrutinib在对ibrutinib不可耐受的R/R CLL中的研究，入组因3-4级AE或2级AE复发终止ibrutinib治疗并且在ibrutinib终止后进展的R/R CLL患者60例，先前接受治疗线程中位值2，先前接受ibrutinib治疗的持续时间6mo，最常见的引起治疗终止的AE包括：房颤25%、腹泻12%、关节痛10%和皮疹12%。在中位随访19摸后，67%的患者依旧在组，引起治疗终止的因素包括疾病进展(13%)和AE(10%)。疗效结果如下：ORR 77%，21-mo PFS  rate有76%

所以这个早期研究也为临床上接受ibrutinib后不耐受的患者切换至acalabrutinib提供了支持

Rogers KA, Thompson PA, Allan JN, et al. Phase 2 study of acalabrutinib in ibrutinib-intolerant patients with relapsed/refractor chronic lymphocytic leukemia. Presented at: 2019 International Conference on Malignant Lymphoma; June 18-22, 2019; Lugano, Switzerland. Abstract 029.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hon.29_2629

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