生物制剂治疗强直与HBV激活

*仅供医学专业人士阅读参考

重视生物治疗诱导HBV再激活的风险管控

乙型肝炎病毒（HBV）是导致人类肝脏疾病最普遍和最具传染性的病原体之一，其感染是全球范围的重大公共卫生问题。我国是乙肝大国，截至2016年，HBV感染人数高达8600.7万例，乙肝防控形势严峻^[1]。

HBV病毒在感染人体后，可激发机体免疫系统发生应答，免疫细胞与HBV相互作用，并以肝脏作为战场，进行着此消彼长的战争^[2]。由于机体免疫功能的差异，不同人群的病程发展大不相同：大多数感染者可利用保护性免疫应答，实现对病毒复制的控制，不会出现明显的临床症状，因此患者常处于隐匿性或非活动性感染状态。然而，一旦免疫功能受到抑制，处于静息状态或缓慢复制状态的HBV很可能被激活，大量复制后感染更多的肝细胞，从而导致严重的肝功能损害甚至衰竭^[3-4]。

强直性脊柱炎（AS）是一种自身免疫性疾病，患者体内免疫应答异常。据报道，AS患者中HBV感染率高达23.9%，也就是，每四位AS患者中可能就有一位患者是HBV感染者^[5]。随着治疗方案的推陈出新，AS治疗迎来了生物制剂时代。生物制剂的使用中，如何规避HBV再激活风险是我们当前需要思考的问题。本期，我们将就此进行探讨并邀请中国医科大学附属第一医院鲁静教授分享观点。

使用生物制剂，

需小心HBV再激活！

HBV再激活发生风险主要由宿主基础感染状态、治疗药物、罹患的疾病种类[如类风湿关节炎（RA）、AS、系统性红斑狼疮（SLE）等]及病毒本身等因素所决定^[6]。其中，治疗药物与HBV再激活的关系受到广泛关注。

在风湿性疾病的治疗中，免疫抑制剂的使用十分普遍。大多数改善病情抗风湿药（DMARDs）都是通过免疫调节作用发挥疗效。一项Meta分析数据显示，风湿性疾病患者使用DMARDs（包括传统合成DMARDs和生物制剂）治疗时，HBV再激活的发生率为1.4%（95%CI：0.013-0.016），在中国患者中，该比例高达13.8%（95%CI：5.1-22.5）（表1）^[7]。

表1：风湿性疾病患者使用DMARDs治疗时的HBV再激活风险（亚组分析）

RA：类风湿关节炎；PsA：银屑病关节炎；SpA：银屑病关节炎；IA：炎症性关节炎

近几十年来，生物制剂的广泛应用已经彻底改变了许多风湿免疫性疾病的治疗管理。生物制剂是一类靶向明确的创新药物，它们一方面可帮助患者改善病情、实现长期稳定；另一方面，相较于传统治疗药物而言，生物制剂具有确切的靶点，对其他器官组织的非特异性打击较少，安全性较高。但是，现有用于AS治疗的生物制剂靶向的是免疫炎症反应中的核心细胞因子，其使用将对免疫系统功能产生重要影响，可能会引起机体免疫状态的改变，从而导致非活动性HBV携带者或既往康复者出现乙肝再活动。

在抵御HBV感染的过程中，

这些细胞因子究竟是敌还是友？

固有免疫是宿主对抗HBV感染的第一道防线，先天免疫细胞如巨噬细胞、天然杀伤细胞可识别HBV，并在随后的潜伏期内对HBV感染做出反应^[8]。但HBV并不会束手就擒，有研究表明，HBV或可利用细胞核内的转录模板，通过复制形成与宿主类似的染色质结构，以此逃避固有免疫的识别（此机制仍有争议）^[9]。

适应性免疫被认为是控制急性HBV感染的关键：适应性B细胞分泌HBV表面抗体（anti-HBs）清除病毒颗粒，而HBV特异性T细胞可直接通过细胞病变机制靶向清除感染细胞，或者通过细胞因子介导的途径抑制病毒复制^[10]。

因此，细胞因子在机体抵御病毒感染的过程中发挥了重要作用。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是清除HBV所需的关键细胞因子，天然免疫系统在感应到HBV核心蛋白后可诱导产生TNF-α并清除HBV病毒。已有研究表明，TNF-α可通过多种途径促进HBV病毒的清除，比如，向肝细胞传递非细胞病变的抗病毒信号，降解HBV的转录本和核衣壳颗粒，抑制HBV核心启动子的转录活性；驱动肝内细胞毒性T细胞的增殖和扩展，抵御病毒侵袭；或干扰环状DNA（cccDNA）的完整性，降低被HBV感染的肝细胞中cccDNA水平。TNF-α产生不足或阻断TNF-α途径将导致病毒清除率降低，病毒负荷增加^[11]。

图1：TNF-α介导机体免疫系统防御HBV病毒的机制示意图

？：天然免疫中识别HBV的天然传感器和HBV识别模式分子具体是什么还未知，因此用“？”表示；

IHL：intra-hepatic leukocytes，肝内白细胞；

HBc：HBV核心抗原

和TNF-α相似，白介素-17A（IL-17A）也是一种多效性促炎细胞因子，但其在机体抵御HBV感染中的作用仍存在争议。在急性感染期间，HBV特异性T细胞并不产生IL-17A，IL-17A与HBV感染所引发的肝炎也没有直接关系，这表明IL-17A在机体对抗HBV的免疫应答中未发挥重要作用；但另有研究显示，在慢性感染期间，Th17细胞数量以及IL-17A表达水平显著上调，且与肝损伤程度呈正相关，参与了HBV感染相关的肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生和发展^[12]。因此，IL-17A在HBV感染中的作用有待进一步的探索。

靶向不同细胞因子的生物制剂，

HBV再激活风险有何不同？

除了上述在抵御HBV感染机制上的不同外，TNF-α抑制剂与IL-17A抑制剂对HBV再激活的影响也大有不同。

既往许多病例报告以及回顾性/前瞻性研究结果均发现，使用TNF-α抑制剂是HBV再激活的风险因素（图2）。TNF-α抑制剂诱导的免疫抑制能够减少HBV抗原呈递，导致病毒复制增加，大量肝细胞被感染。当终止治疗时，病毒呈递的突然增加将引起急性细胞毒性反应，可能导致严重肝炎、肝衰竭甚至死亡^[13-15]。

图2：免疫抑制药物和HBV再活化的相关风险

在一篇综述中，作者通过分析4项有关AS治疗中不良事件的研究报道，汇总描述了TNF-α抑制剂的长期安全性。研究显示，未采用预防措施的非活动性HBV携带者若使用TNF-α抑制剂治疗，HBV再激活的发生率为16.6%；而在有预防的非活动性HBV携带者中，HBV再激活发生率为6.25%^[16]。

基于以上这些发现，美国食品药品监督管理局（FDA）要求在所有TNF-α抑制剂的产品特性摘要中添加相应的黑框警告^[14]。

不仅如此，有研究表明，TNF-α抑制剂还可通过多种机制引起患者肝酶升高并导致肝损伤，如损害机体对自身反应性B细胞生成的抑制作用、阻碍CD8 T细胞凋亡，从而导致淋巴细胞和自身抗体增多，引起肝脏自身免疫损伤；此外，阻断TNF-α还可能导致效应T细胞和调节T细胞的失衡，进而影响肝脏修复和损伤之间的平衡关系（图3）^[17]。

图3：TNF-α抑制剂介导肝损伤的机制假说

ANA、ASMA、Anti-LKM、Anti-dsDNA：均为自身抗体；

TNFR1、TNFR2：TNF受体

那么，AS生物治疗中的另一类生物制剂——IL-17A抑制剂在此方面的安全性又表现如何呢？司库奇尤单抗是国内首个、也是目前唯一一个获批用于治疗AS的IL-17A抑制剂。在其经典的MEASURE系列研究（MEASURE 1-4）中，入组AS患者在接受司库奇尤单抗治疗期间，未见HBV再激活的相关报道（图4）^[18]。且有研究证实，司库奇尤单抗治疗52周内，患者肝酶水平未见升高，谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）基本维持在较低的水平（图5），这表明司库奇尤单抗的应用对患者肝功能影响较小，未见显著的不良反应^[19]。

图4：MEASURE系列研究结果显示，司库奇尤单抗治疗期间未见AS患者HBV再激活风险增加

图5：司库奇尤单抗治疗52周，患者肝酶水平未见升高（绿色折线）

生物制剂治疗中，

如何应对HBV再激活风险？

由于生物制剂治疗可能面临HBV再激活和肝损伤风险增高的问题，许多权威指南对其预防及管理做出相应推荐。

1

加强筛查并进行风险分层管理

在考虑启用生物制剂治疗前，患者应完善乙肝两对半*、HBV DNA及肝功能的检测^[20]。

*乙肝两对半：乙肝血清标记物五项检查，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、anti-HBs、e抗原（HBeAg）、e抗体（抗-HBe）以及核心抗体（抗-HBc，HBcAb）

根据检测结果，对患者进行风险分层管理。高危人群如HBsAg阳性患者应接受预防性抗病毒治疗（图6），如恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）^[21-22]。预防性抗病毒治疗应在患者使用生物制剂治疗前2-4周开始，并持续至生物制剂治疗结束后6-12个月^[23]。

图6：权威肝病指南针对HBV预防性抗病毒治疗药物做出了明确推荐

AASLD：美国肝病研究学会年会，EASL：欧洲肝脏研究学会

2

选择低风险药物，并在治疗期间密切监测

对于不同的患者类型，各指南的临床实践处置建议有所不同（表2）^[24-27]。对于HBsAg阳性患者来说，TNF-α抑制剂是一类高风险生物制剂（HBV再激活发生率为12%–39%）^[26]，而接受IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗的患者，在接受病毒预防后未发现HBV再激活现象。总的来说，对于可能有HBV再激活风险的患者，应尽量选择中低风险的生物制剂，并在治疗期间密切监测HBV DNA和HBsAg。一旦发现有再激活的迹象，应开始抗病毒治疗。

表2：针对HBV感染使用生物制剂治疗的临床实践处置建议[24-27]

小结：

• 在AS治疗中，生物制剂的应用可能会导致机体免疫功能受损，从而改变HBV感染状态，引起HBV的再激活以及肝损伤；
• TNF-α可通过多种途径促进HBV病毒的清除；使用TNF-α抑制剂是HBV再激活的风险因素；
• IL-17A在HBV感染中的作用尚未明确，研究显示IL-17A抑制剂未增强HBV再激活的风险，其对肝功能的影响也比较小、安全性较高；
• 接受生物制剂治疗前，应做好筛查和预防性抗病毒治疗，仔细评估生物治疗的风险获益比。

专家点评

风湿性疾病患者一方面因自身体内免疫应答异常，另一方面其治疗使用的大多数药物都是通过免疫调节作用发挥疗效，再加上我国是乙肝大国，明显增加了患者HBV再激活的风险。

近年来，靶向生物制剂的出现改变了风湿免疫性疾病的治疗与转归。但是，生物制剂靶向的是免疫炎症反应中的核心细胞因子，其使用将对机体免疫系统功能产生重要影响，可能会引起免疫状态的改变，从而导致非活动性HBV携带者或既往康复者出现乙肝再活动。因此，对于风湿免疫科的医生来说，关注HBV再激活的问题非常重要。

在使用生物制剂治疗中，应加强筛查并对HBV再激活风险进行分层管理。在考虑启用生物制剂治疗前，患者应完善乙肝两对半、HBV DNA及肝功能的检测。根据检测结果，对患者进行风险分层管理。高危人群如HBsAg阳性患者应接受预防性抗病毒治疗，预防性抗病毒治疗应在患者使用生物制剂治疗前2-4周开始，并持续至生物制剂治疗结束后6-12个月。

同时，对于可能有HBV再激活风险的患者，应尽量选择中低风险的生物制剂，并在治疗期间密切监测HBV DNA和HBsAg。一旦发现有再激活的迹象，应开始抗病毒治疗。对于HBsAg阳性患者来说，TNF-α抑制剂是一类高风险生物制剂，而接受IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗的患者，在接受病毒预防后未有发现HBV再激活现象。

专家简介

鲁静教授

中国医科大学附属第一医院

• 主任医师、博士生导师
• 中国医科大学附属第一医院大东医院院长
• 中国医科大学附属第一医院风湿免疫科副主任，创始人之一
• 中华医学会风湿病学分会会员
• 中国医师协会风湿免疫学分会委员
• 中国医师协会风湿病学分会骨质疏松专业委员会委员
• 中华医学会心身医学分会心身风湿协作学组（首届）委员
• 辽宁省医学会风湿病学分会主任委员
• 沈阳市首届政府特殊津贴获得者
• 曾获国家自然基金面上项目2项，省部级科研课题5项，
• 发表SCI收录论文20篇，累计IF值为62
• 国内核心杂志发表论文40余篇，参与7部书籍编写
• 获辽宁省科技进步奖二等奖、辽宁医学科技奖二等奖各一项，辽宁省自然科学技术成果奖二等奖一项 

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