血液病中的超级细菌—碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）
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碳青霉烯类药物
抗菌药物的发现无疑是20世纪最伟大的公共卫生成就之一，它的出现极大的降低了肺炎、腹泻等疾病的死亡率，其中以青霉素、头孢菌素等为代表的β-内酰胺类抗菌药物在临床大规模应用中的效果尤为突出。然而，每当应用一种新的抗菌药物时，都会面临相应耐药菌株出现的风险。在人们应用β-内酰胺类抗菌药物对抗肠杆菌科细菌的过程中，肠杆菌科细菌不断进化变异，增强耐药能力，产生的广谱酶也逐渐扩大水解范围。
随着新型抗菌药物不断登场，人们开始利用碳青霉烯类药物来进行治疗。碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一，包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南等。然而近几年来发现，耐受碳青霉烯类药物的肠杆菌科细菌也越来越多，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌等，这类细菌被称为碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）。
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国内CRE的流行分布
CRE（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae）主要是指对亚胺培南、美罗培南、多利培南（MIC≥4μg/ml）或厄他培南（MIC≥2μg/ml）任何一种碳青霉烯类药物耐药的肠杆菌科细菌（其中对亚胺培南天然不敏感的摩氏摩根菌、变形杆菌、普罗维登斯菌需要对除亚胺培南以外的碳青霉烯类药物耐药）。肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌是CRE的主要成员，也是中国CRE种属构成中的前两名[1]。2018年全国细菌耐药监测报告显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为10.1%，比2017年上升了1.1个百分点，并且地区间差异较大，其中河南省最高，为32.5%，其次为上海（27.1%）、北京（21%），全国范围内的总体耐药率呈现缓慢上升的趋势。
CRE的耐药机制与抗生素的使用
介导CRE发挥耐药功能的机制有多种，其中最主要的是通过产生碳青霉烯酶来发挥耐药作用，碳青霉烯酶分为三类，包括Ambler A、B和D类，最常见的A类碳青霉烯酶包括KPC和IMI等；B类碳青霉烯酶是由金属β-内酰胺酶（MBL）来组成，主要包括NDM、IMP和VIM等，此类酶主要由质粒或其他转座子编码，因此可以在细菌间传播；D类碳青霉烯酶由OXA酶组成。此外，由于碳青霉烯分子需要通过孔蛋白与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细菌细胞壁的合成，从而破坏细菌结构。因此，孔蛋白也可充当碳青霉烯药物的过滤器，抑制碳青霉烯类药物与PBPs的结合，从而介导了耐药进程的发展。除碳青霉烯酶外，研究表明，超广谱β-内酰胺类酶联合外排泵及膜蛋白缺失机制也参与介导了部分CRE的耐药机制[2]。
CRE之所以被称为超级细菌是因为其耐药性极强，使得可用于治疗的抗生素十分有限。曾经多粘菌素、替加环素等是治疗CRE感染的主要药物，但随着CRE的耐药性不断增强，一些新型β-内酰胺酶抑制剂组合药物也为治疗CRE感染提供了新的策略[3]。头孢他啶/阿维巴坦是一种新型合成β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂，可抑制多种β-内酰胺酶。一系列体外研究表明，头孢他啶/阿维巴坦对CRE有明显的功效[4]。但是，头孢他啶/阿维巴坦并非对所有CRE均具有活性，阿维巴坦可抑制KPC，OXA-48等β-内酰胺酶，但对MBL类β-内酰胺酶并没有效果，相比之下，单环β-内酰胺抗生素氨曲南对MBL的作用较为稳定。因此，目前已经提出将头孢他啶/阿维巴坦和氨曲南联合使用，作为对抗CRE感染的重要治疗策略之一。
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血液病患者的CRE感染
对于血液病患者来说，日常治疗过程中的化疗、干细胞移植以及其他免疫抑制剂的应用等均导致患者免疫功能降低，使得血液病患者更容易发生病原体感染以及扩散，导致病情进展迅速。因此，耐药性极强的CRE对血液病患者来说是一种超级细菌，严重威胁了血液病患者的健康。根据本院前期统计分析发现，在74例肛周检出CRE的患者中有13例后期发生了血流感染的情况[5]。因此，对于血液病患者，需要密切关注肛周等相关部位是否出现CRE等耐药菌定植，可为血流感染进行预警提示，为后期可能出现的感染提供药物参考。在CRE的日常检测监护过程中，除了临床的密切关注之外，也需要检测实验室实施相关的主动监测措施，对患者进行严密筛查，优化检测流程，缩短回报结果的时间，尽可能助力于临床诊疗，减轻病患的负担。
参考文献
[1] Wang Q, Wang X, Wang J, et al. Phenotypic and Genotypic Characterization of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: Data From a Longitudinal Large-scale CRE Study in China (2012-2016). Clin Infect Dis. 2018 Nov 13;67(suppl_2):S196-S205.
[2] Lutgring JD. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: An emerging bacterial threat. Semin Diagn Pathol. 2019 May;36(3):182-186.
[3] Yang H, Chen G, Hu L, et al. Enhanced efficacy of imipenem-colistin combination therapy against multiple-drug-resistant Enterobacter cloacae: in vitro activity and a Galleria mellonella model. J. Microbiol. Immunol. Infect. 51 70–75.
[4] Castanheira M, Mills JC, Costello SE, et al. Ceftazidime-avibactam activity tested against Enterobacteriaceae isolates from U.S. hospitals (2011 to 2013) and characterization of beta-lactamase-producing strains. Antimicrob. Agents Chemother. 59 3509–3517.
[5] Xu CH, Su Y, Lyu YX, et al. Perianal swabs surveillance cultures of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae(CRE) can be hints for CRE bloodstream infection in patients with hematological diseases. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2018 Dec 14;39(12):1021-1025.
编辑：笪文武 审校：陈雪礼