【抑郁症】抑郁症确实可以遗传！但这种“遗传”跟你想的很不一样……
前情提示：抑郁症的病因至今未明，但相关的“假说”“学说”和“模型”一大堆。其中，单胺神经递质假说、遗传学研究和社会心理因素研究，这3方面是最受到关注的。最近3天推出的文章对这三者一一分析，力图找出导致抑郁症的“元凶”！
昨天的文章我们分析了抑郁症病因中的单胺神经递质假说，最终综合现有证据发现，神经递质浓度异常很有可能并不是导致抑郁症的“元凶”，这个“嫌疑人”已基本被排除。
相反，神经可塑性与抑郁症关系的研究发现，抑郁症患者大脑中的海马体积比正常人小，而应激反应可导致海马体的神经元受损、数量减少。所以，这意味着抑郁症的“元凶”其实是应激事件？
目前还不能下这个定论，因为很多人有质疑：
每个人都会经历应激事件，为什么有的人会患抑郁症，而有的人不会？
而且，有的人经历了重大应激事件，最后挺过来了，精神心理仍然健康；而有的人只是经历较小的挫折，就“抑郁”了？
如果将这些质疑继续往前推，难道真的存在抑郁症的“敏感人群”、“易感体质”？这些敏感和易感从何而来？是天生还是遗传？
本文就对“抑郁症的遗传”这一话题进行探究。
站不住脚的家系调查遗传数据
在《沈渔邨精神病学》（第6版）一书中称：
· 抑郁障碍的家系调查结论比较一致，有40%至70%的抑郁症患者有遗传倾向。
· 抑郁障碍患者的亲属，特别是一级亲属（父母、子女或亲兄弟姐妹）罹患抑郁症障碍的概率高出一般人群2到4倍。
· 双生子研究认为抑郁的遗传度约为37%，单卵双胎之间的抑郁同病率约50%，异卵同胎同病率为10%至25%。
所以以上这些数字就代表了抑郁症的遗传度吗？并不是！
因为家系调查在遗传学方面有很大的缺陷，它并没有进行生物学层面的研究，而是利用数据分析工具，研究疾病在亲缘群体中的发生、发展和分布的规律。
换言之，这个所谓的“遗传”到底有多少是生物学层面的遗传，又有多少是因为家族里的共享成长环境？
患有抑郁症的父母情绪容易波动，在日常相处和教育上很可能对子女造成不利影响，甚至叠加性心理创伤，导致孩子心身无法健康成长，这是显而易见的道理。
也就是说，如果两代人都罹患抑郁症，是否因为两代人有着相似的原生家庭成长环境，如教育方式、认知观念、家庭成员关系模式、生活方式尤其是饮食习惯、居住环境等等？
家系调查无法回答这些问题。
所以，根据家系调查得出的遗传数据并不准确。如果一定要和遗传扯上关系，只能更准确地表达为：有家系调查发现，抑郁症的遗传因素和共享环境因素总共比例为40%至70%。
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有的学者也意识到这个问题，便提出可用“寄养子”研究排除“共享环境因素”（即对出生后不久就寄养到别处的抑郁症患者的子女进行研究）。
这些学者发现，抑郁症父母的子女即使幼年便寄养到基本正常的家庭环境中，仍具有较高的抑郁症发生率，称“这显示遗传因素对于基本的发生起到了直接的重要作用”。
可是，在实际操作中，寄养子研究的真实数据难以获得，样本量少，干扰因素很多。这种研究方法在现时已经不被推荐。
所以，无论是家系研究、双生子，还是寄生子调查得出的“遗传数据”都是不科学的。这些数字只能从概率和大数据上反映抑郁症的家族集聚情况。
而且，这些数据往往都源于至少30~40年前的研究，只能体现当时特定时空背景下的情况，而且当初的生命科学远不如现在发达。
我们在讨论双相障碍“遗传度高达80%”时，也有过相似的论述和分析。这个数据源自于1990年的国外一篇关于双相障碍家系调查的文献，也就是说这是30年前的老数据。无论是调查方法的科学性，还是数据的时效性，这个“遗传度”也是站不住脚的。（回看点击：【双相障碍】遗传因素高达80%，这是真的吗？）
所以，如果广大患者和家属从精神科医生、心理咨询师/治疗师或其它文章处了解到所谓的抑郁症“遗传度”时，心里必须要保持清醒的理性认识，不必全然轻信，更不必恐慌。
而且，对于在求医时，精神科大夫在问诊中往往问到家族史，即患者的父母以及至少三代有血缘关系的家族成员中是否有精神心理障碍患者。
如果有，大夫很容易作出“有家族遗传史”的结论，让父母紧张不已，甚至导致剧烈的家庭冲突。家族中有精神心理障碍患者的父亲或母亲往往会极度内疚自责，认为是自己家族的基因有问题，祸害了孩子。
我们要看到，这种问诊思路和判断，实际上是基于最原始的“家系调查研究”结论进行的，而传统的家系调查研究已经被淘汰。所以患者和家属不必惊慌。
陷入窘境的分子遗传学研究
家系调查研究被淘汰后，随着科学的发展，对于精神心理障碍遗传因素的研究进入了分子遗传学时代。
分子遗传学是在生物化学层面，研究个体带有遗传讯息的DNA片段（即基因）的结构和功能的研究科学。
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也就是说，这个科学研究的是抑郁症究竟可否通过基因进行遗传?
迄今为止，研究人员并未发现某一对等位基因突变或缺失会导致个体罹患抑郁症。也就是说，抑郁症并不是单基因遗传疾病。（单基因遗传疾病是指受一对等位基因控制的遗传病，较常见的有血友病、白化病、地中海贫血等。例如，地中海贫血就由珠蛋白基因的缺失或点突变引起）。
对于这一点，国内外都取得了共识。
但抑郁症又确实有家族中集聚及“传递”发病的情况，于是不少学者认为抑郁症的遗传风险可能是由一些基因、即多基因来共同决定的。事实上，不但对于抑郁症如此，对于绝大部分病因道不清说不明的精神心理障碍，很多学者都抱有这样的猜测，并不断进行多基因研究。
这就是关于精神心理障碍的大量候选基因研究的主要理论基础。
与抑郁症相关的候选基因研究，主要从抗抑郁药作用的靶点（如受体、转运体或酶）的基因变异着手研究，其中有一些阳性的发现。比如5-HT转运体（也称SCL6A4）基因，编码载脂蛋白E基因等。
然而，针对以上各基因的meta分析结果（meta分析，即荟萃分析，是指对不同研究结果进行收集、合并及统计分析的方法）却各不相同。
我们去年分享过一篇科技评论文章《千余篇抑郁症论文成废纸：研究了20年的经典基因与抑郁症无联系》。此文指出，一项最新的研究发现，18个所谓的与抑郁症相关的候选基因，其中包括了研究最广的5-HT转运体（即SLC6A4）基因，仍无法明确它们与抑郁症存在关系。
除了候选基因研究外，常见变异的研究也是一大方面。在精神心理障碍的领域，利用全基因组关联研究已经在寻找精神分裂症和双相障碍等疾病的显著相关位点方面取得较大成就，但抑郁症取得的成果却远落后于上述精神障碍。
国外学者Levinson等人认为，这可能是因为样本量不足和抑郁症较大的异质性。这些学者指出，要检测出有意义的抑郁症变异位点需要75000至100000的样本量，远远高于精神分裂症。
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而抑郁症的异质性则是另一难题。抑郁症患者的数量巨大，而参与抑郁症的基因位点数量庞大，不同抑郁症患者的变异位点可完全不同，不存在任何重叠。而且，符合现有的抑郁症诊断标准的患者也可能存在较大差异。这为寻找有意义的、有一定普遍性的变异位点造成了巨大的困难。
总而言之，在分子遗传学方面，抑郁症的研究还没有得到令人满意的答案，不同研究之间的结果不一样，导致最终的荟萃分析得不出真正有意义的、有指导性的结论。
那怎么办？研究人员正希望通过扩大样本量和降低抑郁症的异质性来找到突破点。
但我个人认为，这种把抑郁症的病因归结于基因遗传的研究，实际上是犯了机械唯物主义的错误，忽视甚至否定了人性。沿着这个方向研究下去，不仅浪费大量资源，而且很可能是漫无止境的。
在上述提到的那篇科技评论文章《千余篇抑郁症论文成废纸》里讲到，当遗传学家对整个人类基因组进行测序时，他们发现与精神紊乱疾病相关的基因可以达数千个，而每个基因只拥有微小的功能。
要找到上千个位点，需要多庞大的样本量，是否有实操性?那就算真的找到了，接下来如何对这么多位点进行干预？这些位点的变异的根源又是什么？
显而易见，对于“抑郁症”这个仍然停留在症状学诊断阶段，而且高度异质性的精神心理障碍，分子遗传学对于其病因的研究已经走入了一个死胡同。但部分科学研究人员和部分精神科医生还不愿意承认。
看来，要解答抑郁症的遗传问题，还必须另辟蹊径。
现代表观遗传学的颠覆发现
表观遗传学是研究环境和遗传因素相互作用的一种机制，是指在DNA序列不发生变化的情况下，基因表达产生了可遗传的改变。这是精神心理障碍遗传学研究在新世纪的重大突破。
什么是基因表达？国内著名科普平台“果壳网”曾作过生动的解释：我们可以把基因看成储存在细胞里的“生命图纸”，而基因表达就是把这些“图纸”变成“产品”的过程。
所以，基因表达改变指的是“图纸”（即基因本身）不发生改变，但细胞参照“图纸”的方式改变了，可能是利用了不同部分的“图纸”来制作，也可能是做的“产品”增加或减少了。总之，最终“产品”的品质和数量发生了改变。
表观遗传学的研究主要包括DNA甲基化、miRNA等等。留意一下这两个专业名词，下面还会出现关键信息。
有研究显示，有双相情感障碍和重度抑郁障碍患者的家族，遗传所产生的精神疾病相关基因DNA甲基化水平存在显著差异，可能是产生情绪障碍的原因。
该研究指出，患有抑郁症母体的后代出生时，可通过脐带血检测到免疫系统中与母亲抑郁症相关基因的差异DNA甲基化位点，并且这种变化可在子代大脑中存在并持续到成年期。
这提示，抑郁症遗传至后代可能是通过DNA甲基化等表观遗传学修饰模式的遗传实现的，这对抑郁症的预防和治疗有着深远意义。
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所以，抑郁症真的可以遗传？
从表观遗传学目前的发现来说，很可能是的。但是别忘了，表观遗传虽然也与“基因”有关，但它不是大部分老百姓认知里的“注定跟随你一辈子”的那种基因遗传。
表观遗传是个善变的家伙，它是可逆的，可受到环境及药物等的影响而发生相应的变化。
这里说的环境因素包括很多方面，如社会心理因素（社会文化，原生家庭环境等）、物理环境因素（气候、生态），甚至不良的饮食习惯、不良的生活习惯，比如熬夜。（点击回看：“熬夜会改变基因”？这些报道都犯了同一个错误）
而且，已有研究发现，所有类别的精神科药物可能都会调节不同的表观遗传特性。
比如，在关于DNA甲基化的研究中，涉及人类中枢神经系统中分布着的一种脑源性神经营养因子（BDNF），它在海马和大脑皮质中的含量最高，对于神经可塑性和认知功能具有重要的作用。较高的BDNF甲基化水平与抑郁症的患病率、发病率和严重抑郁症状相关。
2012年的一项研究发现，BDNF上调发生在重度抑郁症患者的杏仁核和伏隔核中，而下调发生在海马和内侧前额叶皮质。但是，这些变化可以通过抗抑郁药物的治疗得到改善。
又比如，在关于miRNA的研究中，有国外学者使用抗抑郁药帕罗西汀处理培养的人淋巴母细胞，结果多种miRNA在抗抑郁治疗前后的表达水平有显著变化。
又有学者给予抑郁小鼠抗抑郁药氟西汀后，发现小鼠中缝核中miR-16（miRNA的核心组之一）表达水平明显升高。也就是说，与抑郁症相关异常表达的miRNA经过抗抑郁治疗，可以得到纠正。
除了药物之外，心理干预也可对表观遗传学发生影响。
研究发现，心理干预（如正念练习等）可以改变基因的表达水平甚至表型，心理治疗可以通过表观遗传机制在抑郁障碍等精神疾病中发挥其治疗作用。一些糖皮质激素相关基因可终生受到环境的调节，心理治疗构成了一种可能改变表观遗传状态的“环境调节”。
这一发现，也使得心理治疗和心理干预在科学的道路上又迈进了一大步！
而且，这与我们的临床实践发现是相符的。我们利用深度催眠下病理性记忆修复技术(TPMIH)治疗过大量双相障碍或抑郁症患者，治疗后他们的症状快速大幅度缓解甚至消失。
从老百姓的角度，这可以说他们的“心结”被打开了；从心理学角度，也可以说他们的心理创伤被修复了，认知被纠正了。但从生物学层面上，他们的大脑里也必然发生着一些相应变化。很可能改变了某些基因的表观遗传特性，进而促进了海马神经元的再生、免疫系统等区域的功能恢复等。
当然，目前这仍然是个猜测。而关于抑郁症表观遗传学的研究也不是一帆风顺的，在一些研究中也得到了不一致的结果。关于心理干预或心理治疗与表观遗传学的研究仍然缺乏，其内部调控机制仍有待进一步探索。
但表观遗传学提供了另一种阐释抑郁症发生、发展的可能，并有望可解释抑郁障碍不符合以往遗传学研究规律的现象。
我们重新审视，临床中常说的部分患者具有“易感体质或特质”，可能除了部分原因是各种原因导致的身体免疫力低下以外，还有表观遗传学机制的作用。
分析到这里时，我们不禁要问，所以表观遗传就是抑郁症的“元凶”了吗？即使这种“遗传”并不是大众想象中的遗传，而是可逆的遗传?
其实分析到这里，这个问题已经很难简单地回答“是”或“否”了。因为表观遗传特性是可逆的，那么某个患者罹患抑郁症可能是因为出生时就带有表观遗传特性，也可能是原本没有，但因受到环境影响，基因表达发生改变，在后天变成了有。
而且，就算是这个患者天生就带有抑郁症的表观遗传特性，那它的给予者——也就是其父母身上的表观遗传特性又是从何而来呢？后天环境和各自父母遗传所占的比例分别是多少？
这样追究起来就没完没了了。还不如探究一下，这个可令表观遗传特性和基因表达发生改变的、令人容易罹患抑郁症的环境因素到底是什么？社会心理因素是抑郁症的“元凶”吗？明天的文章我们继续探索。
参考文献:
1.《沈渔邨精神病学》第6版，陆 林主编，2018年
2.《表观遗传修饰在抑郁症发生发展中的作用》，赵智婕等，2019年
3.《抑郁症的遗传学研究进展》余玲芳等，2019年
4.《抑郁障碍发病机制的DNA甲基化调控假说》，唐金香，2016年
5.《1000篇抑郁症论文都是废纸：研究了20年的经典基因与抑郁症毫无联系》，环球科学编译，英文原文刊登于the Atlantic《大西洋月刊》，2019年
6.Genetic Transmission of Major Affective Disorders: Quantitative Models and Linkage Analyses，Stephen V. Faraone et al.1990