精读 | 药品GMP检查中存在的主要问题——质量控制与质量保证篇
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新版《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（GMP）自2011年3月1日实施以来，为提升药品生产质量管理水平、降低药品生产环节面临的风险、确保人员群众用药安全起到了极大的推动作用。尽管新修订《药品管理法》中取消了药品GMP认证，不再发放药品GMP认证证书，但从事药品生产活动必须遵守药品GMP，保证药品生产全过程持续符合法定要求；监管部门对管理相对人的生产场所及活动开展的检查，需要进行合规确认和风险研判。
质量控制与质量保证是企业生产确保药品符合预定用途的关键环节，对药品生产质量有着至关重要的作用。“人、机、料、法、环”（4M1E）是在生产企业全面质量管理理论中影响产品质量的主要因素的简称，本文在此思路的基础上围绕“人、机、料、法、环”等因素去探究和分析药品GMP检查中质量控制与质量保证方面存在的主要问题。
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“人”的问题
人是实施药品GMP最核心、最积极的要素，是药品生产企业实施质量管理活动的基础。质量控制与质量保证方面涉及“人”的问题主要表现在三个方面：一是关键人员质量管理意识淡漠，擅自变更药品处方和生产工艺违规生产药品，企业质量管理体系不能有效运行，如在提取的浸膏中添加外购提取物，用于中药制剂的生产；未按法定标准要求进行成品全检，质量管理人员签字放行。二是质量管理人员对国家相关法规或规定认识不足（缺乏认识和理解），理解不到位，将不允许委托的检验项目委托给其他机构完成，如明胶空心胶囊检测项目中铬的检验。人员数量明显不足，不能满足企业实际生产中质量控制和质量保证工作需要，如部分饮片企业常年生产千余批产品，涉及上百个品种，而从事QC和QA岗位的人员不足十人；少数企业在不同地点有不同生产厂区，QA人员需要在不同的厂区承担质量保证任务；质量管理人员承担职责过多，无法有效履行质量保证和质量控制工作职责。三是质量控制与质量保证岗位人员履职不力，不能有效完成岗位工作，如质量保证方面常见的问题：QA人员在现场监控时未按文件要求取样，存在选择性取样现象，导致成品检验不合格；QA取样人员对取样方法不了解；QA人员对生产过程的监控不规范，未按文件要求定时取样监测。质量控制方面常见的问题：检验操作不规范，如供试品峰面积超出标准曲线范围、理论塔板数不符合药典规定；检验数据无法溯源，如检验数据的保存或备份不规范，无法提供高效液相电子图谱；检验记录填写或存档不规范，缺少检验及复核人员签字，或检验记录中未附相关检验图谱；检验人员操作能力不足，现场安排的动态检验不能按时正确完成，大型检测设备如原子吸收分光光度计等不会操作。
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“机”的问题
“机”的问题主要涉及质量保证和质量控制方面所需要的设施设备，常见问题表现在两个方面：一是企业硬件投入不足，不具备申报品种的检验条件，如缺少所生产品种的检验检测仪器、色谱柱等，或购置了检验仪器，但未配置仪器的配套设备，如生物显微镜无测量显微特征组织直径及长度的功能。二是管理方面的问题，如老旧的色谱工作站无法配备审计追踪软件，但企业缺少保证数据完整性措施；检验仪器的维护保养不及时，以致无法正常使用；部分仪器在使用前未进行确认；检验用容量瓶和移液管未校正等。
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“料”的问题
“料”的问题主要涉及到质量控制实验室物料的管理，从近两年的检查情况看，常见的问题表现在四个方面：一是实验室相关物料管理混乱，如菌种保存和使用存在问题，前期已销毁的菌种，在后期记录中发现有传代使用记录，以致检验数据存在真实性问题；实验室试剂管理不规范，试剂无领用登记台账或相关记录，试剂的领用记录中剩余量与现场复核剩余量不一致；试剂配制及使用不符合相关规定，如碘化钾试液、淀粉指示液、糊精溶液等，不符合药典规定的临用新配的要求。二是缺少相关标准物质，如缺少对照品和对照药材。三是物料供应商管理不完善，如未收集相关物料的质量标准，未与物料供应商签订质量保证协议，对主要物料供应商审计与企业文件规定不符等。四是留样管理不规范，部分原料和成品未留样。
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“法”的问题
“法”的问题主要涉及执行国家相关法律法规情况，如未按相关质量标准对成品进行全检，具体有制远志未测黄曲霉毒素、川贝母未进行聚合酶链式反应-限制性内切酶长度多态性检测、黄芪未进行有机氯农药残留检验；成品未经全检即放行，如麸炒薏苡仁、罗汉果未进行含量测定、金银花未检测重金属及有害元素。检验方法未进行确认，如微生物限度检查；培养基适用性未进行确认；未采用标准规定的方法进行含量测定的计算；部分物料未制定质量标准，未规定检测周期，如压缩空气、纯蒸汽等；微生物限度检查方法学未进行验证；外购培养基未开展适用性试验；检验仪器未开展确认，已用该仪器进行检验；杂质含量计算未采用质量标准规定的方法。
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“环”的问题
“环”的问题主要涉及质量控制实验室工作环境问题，是否满足质量保证尤其是质量控制工作环境需要，常见的问题：质量控制实验室空调系统设置不能满足要求，如微生物实验室阳性对照间与缓冲间呈现正压，不符合微生物实验室要求；实验室缺少必要的硬件条件，如化验室的阳性室未配备生物安全柜；企业不同生产厂区共用质量控制实验室时，未对原辅材料、中间品、成品的取样样品的运输转移过程的风险进行评价，也未对质量控制、运输条件进行确认等。
“人、机、料、法、环”分析图
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