纳米抗体简介
与传统意义上的由两条重链和两条轻链组成的单体抗体不同，天然小分子抗体是指在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，有的仅由重链组成，有的仅由轻链组成。在骆驼体内发现的仅由重链组成的抗体可以发挥正常的生物学功能，克隆其可变区即获得具有抗原结合能力的纳米抗体(Nanobody)。鲨鱼体内也存在一种由重链同源二聚体组成的非典型抗体IgNAR。另外，在人体内也存在游离的轻链抗体(FLC)，在疾病的发生诊断中具有重要意义。
纳米抗体的发现有一个很有趣的小故事。1989年，比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学家Hamers-Casterman就遇到了两个大胆的学生抱怨他们的实验课没意思，因为结果都是预先知道的，是不是可以给他们找些新颖的题目去研究？Hamers想起来他冰箱里还有半升骆驼血，虽然这是特别用来研究昏睡病的，但他觉得可以省出一点给大学生。他对学生说：“为什么我们不看看能否提纯骆驼的抗体呢？”结果让所有人都很疑惑。从血液中提取的抗体形式表明，它不属于所有脊椎动物的标准类型，骆驼产生的是一种完全新型的、更简单的变种抗体。就这样，骆驼抗体就从一个学生的实验迅速演变为哈马斯和同事研究的主要项目。最初，他们假设那些小的蛋白质只是常规抗体的碎片。但是，从肯尼亚空运过来的新鲜骆驼血也含有相同的新型抗体。哈马斯说“这太奇怪了，所以我们花了两年时间来核查我们有没有搞错。”经过继续研究，该小组证实，这种新型抗体不仅存在于单峰驼，也在于其他骆驼科动物——双峰驼、美洲驼、羊驼、骆马和小羊驼，研究结果发表于1993年nature上。
与人类抗体相比，骆驼和人类抗体同源性高达80%。Nanobody核心区域包含4个框架区域(FR1-FR4)以及3个与抗原结合的CDR区域(CDR1-CDR3)。Nanobody在结构方面最显著的特点是第2个框架区(FR2)的4个氨基酸的替代(37、44、45和47)。在传统的抗体中,它们由疏水性氨基酸组成(V37、C44、L45和W47),与轻链相互作用,而Nanobody则由亲水性氨基酸组成(F37、E44、R45和G47)，从而使Nanobody具有较高的亲水性,因而不与轻链相互作用就可以维持结构的稳定性。
纳米抗体主要优点：一是体积是普通抗体的1/10，因为体积小，其在动物组织体内的穿透力强，如，可以通过人体的脑组织，可以达到高密度的肿瘤内部，而普通抗体却不能，这使得可以通过纳米抗体来治疗某些肿瘤或脑部疾病；二是抗原特异性好；三是易于基因改造，方便人工改造以获得对抗不同病原的抗体；四是稳定性高，如，纳米抗体在体内不被自然分解的时间比普通抗体长（意味着药效时间更持久），纳米抗体甚至能从人胃中通过而保持有效性。纳米抗体近年来发展迅速，关于纳米抗体的研究文献呈指数增加。2007年，首个纳米抗体进入临床研究，来自Ablynx的靶向vWF的ALX-0081。比利时Ablynx是纳米抗体领域绝对的领头羊，2019年1月29日，赛诺菲宣布与Ablynx达成最终协议，以39亿欧元（45欧元/股）收购后者所有未偿普通股、认股权证和可转换债券。Ablynx的8个纳米抗体已进入临床开发阶段，caplacizumab更是成为全球首个获批纳米抗体药物。
Caplacizumab(ALX-0081)：靶向vWF的A1 domain，用于治疗血小板减少性紫癜（TTP），由于市场上并无该疾病的治疗药物，Caplacizumab成为同类第一的药物，2009年获得孤儿药资格。2018年获欧盟委员会（EC）批准上市，用于治疗成年获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）患者。Vobarilizumab(ALX-0061)：IL-6在严重炎症性疾病中起到重要作用，靶向IL-6/IL-6R的抗体已经上市，靶向IL-6R的Vobarilizumab有望成为best-in-class的产品，现处于二期临床，。适应症包括RA、SLE。根据二期临床结果和其他同类药物的临床研究数据，Vobarilizumab的药效（ACR50）显着高于其他同类药物。Vobarilizumab现由Ablynx与艾伯维合作开发，里程碑金额8.4亿美元，其中预付款1.75亿美元。Vobarilizumab包含两个结构域，抗IL-6R纳米抗体和抗白蛋白纳米抗体，后者赋予Vobarilizumab延长的半衰期。Ozoralizumab(ATN-103)和ATN-192：TNF-α抗体颠覆了自身免疫病的治疗方案，Ablynx开发了人源化、trivalent的双特异性纳米抗体Ozoralizumab。在日本授权Taisho（大正制药）开发，处于二期临床研究，在大中华区授权亿腾医药开发，处于临床前研究。Ozoralizumab含有3个纳米抗体结构域，其中2个靶向TNF，1个与白蛋白结合延长药物半衰期。ATN-192经过PEG修饰，是Ozoralizumab的长效化版本，一期临床已经成功结束。ALX-0761：ALX-0761也是一种三价的纳米抗体，靶向IL-17A、IL-17F以及白蛋白（延长半衰期）。某些适应症如银屑病等，IL-17靶点抗体已经证实优于TNF-α，FDA已经批准了2个IL-17抗体Cosentyx、Taltz。ALX-0761已经成功完成PhaseIa临床，PhaseIb剂量爬坡试验正在进行中。2013年6月，Ablynx将ALX-0761授权给默克。ALX-0962：IgE靶点抗体已经证实在过敏性哮喘中有效，奥马珠单抗是唯一上市的IgE抗体。Ablynx开发了靶向IgE的纳米抗体，同样与白蛋白结合的纳米抗体融合延长半衰期。药学研究结果显示，ALX-0962对IgE的亲和力是奥马珠单抗的5倍，且对过敏原敏感性有消除作用。但随后的评估认为差异性不够明显而决定放弃进入临床研究开发。ALX-0171：ALX-0171靶向呼吸道合胞病毒（RSV），用于治疗RSV感染，为一种吸入剂，剂型上有明显优势。ALX-0171是一种三价的纳米抗体，其活性明显高于帕利珠单抗。ARP1：轮状病毒（RV）引起的腹泻对于儿童来说是一个严重的问题，每年有超过1.25亿例的发病数。纳米抗体ARP1已经证实在鼠体内有效，一期临床已经成功结束，目前在印度已经开始了PhaseII/III临床，目前尚未披露结果。
ALX-0141：ALX-0141为一种三价纳米抗体：2个靶向RANKL的纳米抗体和1个与白蛋白结合的纳米抗体。靶向RANKL的抗体狄诺塞麦已经在骨质疏松适应症取得了成功，ALX-0141目前已经授权亿腾医药开发，新代码为EDP406。
BI1034020：三价纳米抗体，靶向Aβ，小鼠体内试验证实显着降低游离Aβ。但在一期临床研究中第一例病人即发生严重副作用，导致该项目停止开发。
国内纳米抗体药物最近几年发展迅猛，多个企业也涉足该领域，康宁杰瑞是这方面的领先者，目前已经有3个产品获得临床批件，KN035更是全球首个皮下注射的在研项目，正在中美同期进行多个临床试验。
