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今天FDA批准了生物制药公司百健（Biogen）针对淀粉样蛋白（beta-amyloid）的抗体药Aducanumab在阿尔兹海默症病人（最常见的一种早老年痴呆）中的使用。这是自2003年来FDA第一次批准阿尔兹海默症的药物。这个疾病上一个引起轰动的批准应该是国内代号GV-971的药物获批。GV-971的获批，从科学界到制药业，怀疑实际效果的声音很多。但相比GV-971，百健Aducanumab的获批危害更大。如果说GV-971只是让一个有争议的药上市，百健Aducanumab是在破坏整个阿尔兹海默药物的评判标准，短期内可能会导致一大批类似无效药上市，长期则是造成相关研发领域的倒退。Aducanumab的科学原理扎根于阿尔兹海默症的淀粉样蛋白假说。阿尔兹海默症病人的认知能力随时间会严重衰退，这些在很多影视剧里都有展现，大家恐怕都会有些印象。阿尔兹海默症还是老年人中非常常见的疾病，随着人口老龄化，对很多国家的影响都越来越大。相关药物的研发也一直是非常迫切。阿尔兹海默症的一个特征是病人大脑里出现了大量淀粉样蛋白（beta-amyloid）的沉积。这些淀粉样蛋白的沉积可能是导致病人认知能力衰退的重要因素。一个自然而然的科学假说是：如果把这些淀粉样蛋白清除掉，那么，或许可以治疗阿尔兹海默症——不一定能治愈或恢复认知能力，但或许可以延缓认知能力下降的速度。Aducanumab就是一个用来清除淀粉样蛋白的抗体——它可以和淀粉样蛋白结合并导致后者被人体细胞清除。淀粉样蛋白的致病假说是阿尔兹海默领域影响最大的一个科学理论，因此针对淀粉样蛋白研发的药物非常多。Aducanumab不是唯一一个用来清除淀粉样蛋白的抗体，医药巨头里罗氏、礼来还都有类似抗体药在临床试验。除了用抗体清除淀粉样蛋白，还有一大类在研药物是抑制淀粉样蛋白的合成，主要是BACE抑制剂，很多参与阿尔兹海默症研发的药企也都有这类临床试验药物。说完了Aducanumab的作用原理与科学依据，我们再来看它获批的依据。Aducanumab为什么这次获批？是它显示了缓解病人认知能力下降吗？不是。百健做了两个设计基本一样的三期临床试验。其中一个试验里的高剂量组显示了临床指标有改善。但同样的剂量，在另一个试验里没有起到任何作用。低剂量组则在两个试验力都没有改善。这样的结果，我们没法下结论说用某个剂量的Aducanumab可以改善病人病情。另外，这里有改善的分组，是试验做完后分出来的，不是试验前就分好的。这更加增加了分析有“偏见”影响的风险，那个“有改善”不过是假阳性的可能性不小。所以，Aducanumab获批的依据不是它显示了改善病人病情的能力——实际上，我们有证据显示它很可能根本没这能力。FDA的批准依据在今天提供的新闻稿中是明确说了的：在多个试验中，Aducanumab都显示了清除淀粉样蛋白的能力，而且这种能力符合剂量关系、亦符合治疗时间关联。也就是说，FDA批准的依据是，Aducanumab起到了一个针对淀粉样蛋白的抗体本身设计的功能——可以清除淀粉样蛋白。这一标准大概也就和某个演员是个好演员因为ta会念台词是一样的。为什么可以用这一标准，而不用临床指标改善，FDA给出的原因是，它认为，清除淀粉样蛋白应该会与临床指标改善相关。也就是说，它认为淀粉蛋白可以作为阿尔兹海默症病情的生物标记物，只要你改善了这个生物标记物，病情也会有改善。可以明确的讲，Aducanumab获批的标准完全是在瞎扯，不符合大量的科学证据，甚至连起码的逻辑都不通。FDA给出的标准里最关键的就是，它认定只要药物能清除淀粉样蛋白，就能改善或延缓阿尔兹海默症。这就属于睁眼说瞎话了，都不用找其它证据，根据百健用于支持Aducanumab获批的两个三期临床试验结果，都能证伪这一理论。Aducanumab是在多个试验中显示了清除淀粉样蛋白的能力，它在两个三期临床试验里都显示了这一能力。但同样清除淀粉样蛋白，只有一个试验里的部分病人获益，另一个试验里同样情况同样治疗的病人并没有获益。这样的结果能理解成“只要清除淀粉样蛋白，就能改善病情或延缓疾病进展”？应该是即便清除了淀粉样蛋白，病情不一定有改善还差不多。况且，Aducanumab不是第一个清除淀粉样蛋白的药物，多个淀粉样蛋白的抗体药以及BACE抑制剂，都是清除淀粉样蛋白的，在多个三期临床试验里都没有显示改善病情。而且这帮家伙里面只失败一次的都是少数，大部分是屡战屡败型。也正由于这么多的同类型失败，现在很多科学家在怀疑淀粉样蛋白假说本身是否有问题，至少清除淀粉样蛋白不能直接对应到改善病情。FDA的标准，是直接把一个科学假说当科学事实来用，而且还是一个被多次证伪的假说。百健获批的消息出来后，一些人认为这会促进阿尔兹海默症方面的新药研发进展。这恐怕是一厢情愿。更可能的现实是，一大堆类似药物会看到走捷径的机会，希望以同样放水的标准获得上市机会，同时挤占掉其它不同类型阿尔兹海默症药物的研发空间。首先，就像我们提到的，Aducanumab不是唯一一个针对淀粉样蛋白的药物。在研的同类药、同机理药有很多，因为临床试验中未显示疗效被放弃的更多。那些之前“失败”的药，很多并非失败于无法清除淀粉样蛋白，而是失败于未能缓解病情。按照Aducanumab目前获批的标准，不少药企的垃圾箱里正躺着一个个阿尔兹海默症新药。可以预见，这类Aducanumab的兄弟姐妹们很快就会向做第二个阿尔兹海默症新药发起冲击。而Aducanumab已经给出了成功配方——只要降低淀粉样蛋白就行。作为本身就是以降低淀粉样蛋白为机制设计的药物，这个门槛已经低到不存在了。其次，由于针对淀粉样蛋白的药物上市的门槛突然消失，药物研发的资金必然往这一方向倾斜，导致其它类型的阿尔兹海默症药物研发生存空间骤减。针对淀粉样蛋白的药物可以用降低淀粉样蛋白来上市，其它机理的药物未必能走这条路。而且即便想走，比起那些直接针对淀粉样蛋白的药物也会处于先天劣势。本来，阿尔兹海默症药物研发的最终评判标准是一致的——你能真实改善疾病才行。说白了，不管白猫黑猫，能抓到老鼠就是好猫。Aducanumab的上市，直接为淀粉样蛋白类药物另外划出了专用通道，成了白猫抓不抓得到老鼠都能算好猫，黑猫还是要继续抓到老鼠才能算好猫。这么一搞，黑猫还咋过日子？大量资金、科研力量偏向实效可疑的淀粉样蛋白药物，挤占其它机理的潜在药物研发，对阿尔兹海默症研发的危害将是长期的。此外，虽然FDA要求百健在上市后继续完成证明Aducanumab改善临床指标的试验，但现实是这些上市后补充试验，耗时很难控制。某些罕见病药企甚至上市药物多年后连试验都没启动。一个说法是FDA要求百健在9年内完成，可9年不完成又能如何，FDA能说你没完成我让你下市吗？做失败下市尚有可能（估计也会因病人压力等非常困难），9年后百健说我试验才做到一半，FDA能这时候说我不继续给你时间，立刻下市？Aducanumab的定价是5万6千美元一年，现在又有几百万位阿尔兹海默症患者翘首以待任何一个新的治疗药物。几年内或许就有几十亿美元将花在一个很可能无效的药物上，同时还让可能有效的药物的研发资金转移到这个无效药的同类货上。这就是Aducanumab上市带来的巨大危害，不同于GV-971，这不是一个可疑药上市的问题，这是带来一个有问题的上市标准，而后者将是全领域长时间的影响。
