骨折内固定术后感染的诊治最新进展
作者：姜楠、余斌
来源：中华创伤骨科杂志, 2020,22(12)
迄今为止，骨折内固定术后感染仍为骨科医生面临的最具严峻挑战性疾病之一。该病的诊断困难，治疗复杂棘手，感染复发率高，肢体致残率高；该病不仅给患者、家庭及社会带来巨大压力，而且使得医生在诊疗过程中面临各种风险与挑战。此外，该疾病的'异质性'较大，同为内固定术后感染，感染部位、感染持续时间、外伤性质、致病菌毒力、内固定种类、治疗策略及患者的基础疾病与免疫力等诸多环境因素与宿主因素的综合作用，导致不同患者的疗效及预后也存在较大差异。尽管如此，早期准确诊断与合理规范治疗仍是提高治愈率、降低感染复发率、重建肢体功能、改善患者生活质量的关键。本文重点回顾了近期有关骨折内固定术后感染诊治相关的临床研究。
骨折内固定术后感染的诊断需综合患者的病史、症状与体征，结合影像学检查、血清相关因子水平、致病微生物培养、分子生物学鉴定及组织病理学等检查结果进行判定。其中，影像学检查和血清相关因子水平的动态监测仅提供诊断参考，并不能明确诊断[1]；而诊断骨折内固定术后感染的'金标准'是组织病理学检查。
一、既往病史、临床症状与体征
骨折术后感染患者往往有明确的外伤及手术史，患者是否出现典型的感染症状与体征，如局部红、肿、热、痛，体温>38.3 ℃等，很大程度上取决于感染的持续时间和（或）致病菌毒力。急性期感染多因高毒力致病菌所致，全身及局部症状比较典型，而延迟期及慢性期感染的致病菌毒力较弱，患者甚至可长期带菌，此时临床表现并不典型、甚至缺如，部分患者是仅仅出现局部窦道流脓后才确诊的骨感染[2]。
二、影像学检查
影像学检查的辅助诊断价值在于：①为判定是否存在内固定术后感染提供更多证据；②为骨折术后感染提供可视化的细节信息，如感染范围、窦道与瘘管的分布等，为制定手术方案提供参考；③明确骨折复位情况、愈合程度及内置物的稳定性等[1]。近期影像学的研究热点主要集中在核医学领域，包括骨扫描、白细胞扫描、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography, PET）以及融合成像（单光子发射计算机断层成像术-CT、PET-CT、PET-MRI）等。尽管骨扫描诊断内固定术后感染的敏感性较高（89%~100%），但其特异性低（0%~10%），且易受近期创伤及手术的干扰。因此，有学者不推荐其作为骨感染的常规检查手段[1]。白细胞扫描不受近期创伤及手术的影响，但检查费时费力，且在诊断中轴骨感染时准确性会降低[1]。18F-FDG PET/CT诊断骨折术后感染的敏感性为65%~94%，特异性为76%~100%[1]。近期的一项研究结果表明：患者术后1个月内行FDG PET/CT检查用于辅助诊断骨感染，误诊率高达46%；而术后1~6个月其误诊率仅为7%[3]。因此，FDG PET/CT慎用于急性期或早期骨感染的辅助诊断。由于目前有关研究及相关证据仍较少，最新一项有关FDG PET/CT应用于感染及炎症诊断的专家共识中，应用于四肢骨髓炎诊断的推荐级别为Ⅲ级，低于假体周围感染的Ⅱ级证据级别，即极有可能为诊断及治疗提供重要价值[4]。此外，有研究表明，在诊断慢性骨髓炎方面，PET/MRI能提供与PET/CT同样的诊断信息，但PET/MRI能更清晰地显示周围软组织的累及情况[5]。总之，各种核医学检查手段既有优势也有弊端，目前尚无足够证据表明哪种检查方式诊断内固定术后感染的准确性最高。将核医学应用于细菌生物膜、骨存活状态及耐药菌的检测可能是未来发展的重要方向[6]。
三、血清炎症因子水平的监测
白细胞、红细胞沉降率与C-反应蛋白是经典的血清炎症因子，受多种因素影响，加之半衰期不同，其在骨感染中的诊断价值也不同。既往研究表明，白细胞通常在术后1~3 d升至最高，4~6 d基本降至正常[7]；红细胞沉降率通常在术后7~11 d升至最高，6周后才逐步降至正常[8]；C-反应蛋白通常在术后第2天升至最高，2周后降至正常[9]。最新的一项循证医学研究评估了3种炎症因子在慢性期骨折内固定术后感染中的诊断价值，合并后的结果表明：C-反应蛋白的敏感性最高（77%），而红细胞沉降率的特异性最高（79.3%）[10]。动态监测血清炎症因子水平的变化对判定是否存在感染具有重要意义，但需排除其他潜在影响因素，如手术、应激、过敏等情况[11]。有研究显示：C-反应蛋白最早能在术后第5天判定老年股骨转子间骨折内固定术后是否存在全身感染[12]；类似地，股骨颈骨折患者术后前3 d不建议常规进行血清C-反应蛋白水平监测[13]。因此，如专家共识中所述，术后4~7 d C-反应蛋白的持续升高要警惕感染的可能性，但前提是排除其他可能的干扰因素[2]。除上述因素外，细菌种类、毒力及耐药性均可影响局部及全身炎症因子水平，高毒力及耐药菌所致的炎症因子水平往往更高[14]。
除传统血清炎症因子外，近年来，陆续有文献报道了一些新型标志物在内置物感染中的诊断价值。既往研究表明，血清D-二聚体水平为诊断假体周围感染及明确假体再次置入时机提供了重要参考价值[15]。而近期的一项队列研究同样证实了D-二聚体在感染性骨不连中的诊断价值，其敏感性为75%，特异性为91.2%[16]。其他文献报道的标志物包括：α-防御素、中性粒细胞弹性蛋白酶2、中性粒细胞明胶酶载脂蛋白、乳铁蛋白、粒细胞集落刺激因子、血管内皮生长因子、白细胞介素-1α、1β、6、8、10、17等[17,18,19]，但绝大多数文献是关于假体周围感染及关节液中标志物相关的研究，这些因子在骨折内固定术后感染中的应用报道仍较少。
四、致病微生物的培养
致病微生物培养是诊断骨折内固定术后感染的重要手段之一，但培养的准确性受多种因素影响，科学、规范取材与培养是提高培养结果可信度的关键。取自开放性骨折清创后的伤口、浅表皮肤组织及伤口、窦道分泌物的标本培养价值有限，应予以避免[1,20]。此外，对内固定术后感染的患者不建议行骨针穿刺抽吸及活检，也不建议棉签采集标本，体温超过38.3 ℃时可考虑血培养[1]。近期的一项研究提出了组织取材与培养的规范，核心要点包括：取材前，抗生素应至少停止使用2周；术中抗生素的使用应在标本取材完毕后进行；术中应至少取5处疑似感染的深部组织或渗出液送检；取材组织仅限于高度怀疑感染的骨折部位附近，尤其是内置物与骨的交界面；为尽可能降低多组标本之间的交叉污染风险，每个标本均应有独立的取材器械与保存器皿；采用'不接触式'的取材方式等[1]。此外，不同类型组织及致病菌类型（需氧/厌氧）所使用的培养基是不同的，包括脑心浸液肉汤、血平板、巧克力平板、麦康凯琼脂及布鲁菌血琼脂培养基等，培养时间一般为7 d，部分生长缓慢菌种的培养时间需达14 d，如痤疮丙酸杆菌[1,21]。
细菌生物膜是影响检出率的重要原因之一。因此，对于怀疑存在细菌生物膜的取材组织，可对其进行预处理破坏细菌生物膜，以提高培养阳性率，处理方式包括与无菌玻璃珠混匀后使用磨珠机产生的涡流或单独涡流的形式[22,23]。而对于内置物及皮质骨等坚硬组织表面细菌生物膜的处理，超声降解是近年来报道较多的一种策略，但近期的一项系统评价在综合分析后认为，超声降解后的组织培养可能是传统组织培养之外的一种有效辅助形式，目前尚没有足够证据表明其能超越、甚至取代传统的培养方式[24]。
五、分子生物学的鉴定
分子生物学主要是指通过聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）技术扩增细菌DNA，进而通过鉴定达到识别的目的。尽管有研究结果表明：PCR分子技术在利用组织、关节液及超声裂解液在辅助诊断假体周围感染方面具有重要价值，尤其是在鉴定低毒力细菌方面[25]；但基于系统评价的证据表明：在诊断内固定术后感染方面，PCR技术与传统培养技术相比并未展现出显著优势[24]，考虑到后者仅纳入2项研究，其结论存在一定偏倚。未来，PCR技术应着眼于如何降低诊断的假阳性率，不断提升敏感性与精确性，以及提供更全面的药敏信息等方面。
六、组织病理学检查
组织病理学检查是诊断骨折内固定术后感染的'金标准'，但迄今使用的病理诊断标准依然参照假体周围感染的相关标准[2]。近期研究表明：以每个高倍镜视野下的5个中性粒细胞为临界值，诊断感染性骨不连的敏感性为80%，特异性为100%，诊断精确性为90%；以每高倍镜视野下未发现任何中性粒细胞为参考，诊断无菌性骨不连的敏感性为85%，特异性为98%，精确性为92%。基于此，他们认为当每高倍镜视野下中性粒细胞>5个时，诊断感染的阳性预测值为100%，而未发现任何中性粒细胞则提示为无菌性骨不连[26]。此外，最近有学者根据不同骨髓炎所处的时期及状态，将其分为急性、急性+慢性、慢性、慢性活动性及慢性非活动性等5种不同类型，给出了涵盖15项内容的具体评分标准（Jupiter评分）；并将该量表用于263例患者后分析认为，Jupiter≥6分可诊断骨感染，而≤4分基本排除感染，5分时需借助其他方式进行鉴别诊断[27]。该量表的出现为骨髓炎病理诊断提供了协同统一的量化标准，但效能如何尚需临床研究全面评估。
骨折内固定术后感染治疗的基本原则包括彻底清创、内置物的处置、全身与局部抗生素的使用及骨与软组织缺损的修复等。目前，仍提倡多学科协作以提高诊疗效果，参与人员应包括骨科和整形科医生、感染专家、临床药剂师及微生物学家等[28]。具体治疗策略需综合多方面因素，如感染部位与持续时间（细菌生物膜成熟与否）、Cierny-Mader的解剖与宿主分型[29]（全身及局部情况）、致病菌种类及毒力、宿主免疫力及患者的诉求与期望等。
近期的一项系统评价全面评估了骨折内固定术后感染整体的治疗效果，共纳入93项研究3 701例患者，结果表明：二期手术的治疗策略占主导（54%），一期治愈率为85%，总体治愈率为93%，感染复发率为9%，截肢率为3%[30]。考虑到研究人员将所有相关研究均纳入汇总分析，不同研究之间存在较高的异质性，因此，该研究结果存在一定偏倚风险。
一、彻底清创
彻底清创既是降低感染病灶细菌负载的最有效方式[31]，也是降低感染复发率的关键。不同感染部位及Cierny-Mader解剖分型，清创形式略有不同，如对于Ⅰ型髓内型感染，常采用扩髓-灌洗-引流的形式[32]；而对于Ⅲ型局限型跟骨感染，考虑到其结构与功能的特殊性，可采用保留完整皮质骨的'蛋壳式'清创方式[33]。但不论采用何种形式，清创的基本原则都是彻底清除所有坏死及失活组织，包括骨组织及周围软组织等。要将感染病灶视作低度恶性肿瘤，采取扩大范围的激进式清创方式[2]。关于清创的冲洗容量、加载方式（高压或低压）及添加剂方面，最新观点认为：最理想的清创冲洗容量仍没有定论；关于是选择高压还是低压冲洗仍存在争议；目前可以肯定的是：不推荐向冲洗液中添加任何抗生素及表面活性剂（如橄榄皂液、苯扎氯铵等），但可以考虑使用防腐剂，如洗必泰等[34]。
二、内置物的处置
内置物的去留需综合考虑多种因素，主要包括内置物-骨结构的稳定性、感染的部位与持续时间、宿主的生理状态、致病菌的种类与毒力、软组织条件及彻底清创的可能性等[21]。感染持续时间直接决定了细菌生物膜的状态，是决定内置物去留的重要参考依据。对于早期/急性期感染，清创后保留内固定物的成功率可达90%[35,36]，但当出现专家共识中提及的7种情形时，应考虑及时去除内置物[2]。此外，当出现急性骨筋膜室综合征、尤其是合并软组织感染及坏死时，也应去除内置物。近期，有研究报道急性期感染彻底清创后，将钢板采用含万古霉素与庆大霉素的骨水泥包裹后回植，效果良好，该方法不失为一种治疗策略，但该报道样本量偏小，其疗效与安全性尚待进一步评估[37]。
而对于延迟期与慢性期感染，保留内置物的决定要更加谨慎，原因在于：此时的细菌生物膜已完全成熟、稳定，无论采用多久的抗生素治疗，细菌生物膜都不能被有效彻底清除[21]，保留内置物使得感染的复发风险显著增加。既往研究表明对于慢性期感染，采用清创保留内固定的治疗方式，治愈率下降51%~67%[35,38]。
三、全身抗生素的使用
近年来，全身抗生素的合理与规范使用已成为骨折内固定术后感染治疗领域所关注的焦点，主要研究热点包括给药方式、疗程及具体抗生素类型等。针对静脉还是口服，近期发表在新英格兰医学杂志的一项随机对照研究比较了静脉与口服治疗骨关节感染的疗效[39]，结果表明：1年内，两组治疗后的失败率（静脉14.6% vs.口服13.2%）及严重不良反应发生率（静脉27.7% vs.口服26.2%）差异均无统计学意义（P>0.05），但口服组导管相关并发症发生率显著低于静脉组（1% vs. 9%）。因此，有学者认为口服抗生素治疗骨关节感染的疗效不劣于静脉，且口服治疗住院时间更短、并发症风险更小、花费更低[40]。
2020年初，在AO、欧洲骨关节感染学会及美国骨科创伤协会等多个国际组织基金的支持下，来自欧美多国的相关专家发表了骨折内固定术后感染全身抗生素的治疗共识[41]，其中指出：全身抗生素的使用时间需结合内置物的处置方式，分2大类共7种不同的手术策略；2大类包括清创后保留原内置物和清创后去除或更换内置物（含多期手术）；7种具体手术策略分别为：当选择清创+去除内置物+无联合应用利福平/氟喹诺酮类指征时，抗生素治疗时间为6周；当选择清创+保留内置物、清创+一期更换固定装置、清创+二期更换固定装置（无抗生素使用间歇期）等治疗策略时，抗生素的使用总时间为12周；当采取清创+二期更换固定装置策略，但存在抗生素使用间歇期时，建议在更换固定装置后继续静脉使用抗生素1~2周；而一旦选择长时间抑菌直至骨折愈合的治疗策略时，抗生素的具体疗程需要个性化，建议持续用至内置物去除后的1~2周。尽管不同手术策略的抗生素使用时间略有差别，但建议抗生素的静脉使用时间均为术后1~2周，即当明确细菌培养及药敏试验结果后，如有相应口服的抗生素类型，应及时更换为口服形式。该共识填补了相关治疗领域的空白，但具体实施过程相对繁琐，且长时间的抗生素使用可能会降低患者的依从性，增加抗生素不良反应的发生风险，更重要的是，目前所提出的治疗策略仅为专家观点，仍缺乏相应的高证据级别研究来评估其科学性，尤其是长时程抗生素治疗的必要性。近期的一项随机对照试验研究结果表明：骨折内固定术后感染清创去除内置物后，4周与6周的抗生素治疗疗效相比并无显著差异[42]。
在具体的抗生素类型选择方面，上述专家共识给出了不同情形下的具体建议，包括经验性用药、针对不同菌属感染用药（葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、肠杆菌、非发酵菌及厌氧菌）、混合感染时的用药及培养阴性时的用药策略等，具有较强的指导意义[41]。此外，近期研究也明确了一些新型抗生素在治疗骨关节感染中的疗效，如达托霉素[43]、达巴万星[44]等。
四、局部抗生素的使用及死腔的处理
彻底清创是降低感染复发率的关键，但清创后常会形成死腔，如未能有效处置，该局部环境易造成细菌的'死灰复燃'并最终可能导致感染复发，因此，如何有效消灭死腔也是影响疗效的重要因素，而局部含抗生素载体的填充是消灭死腔的一种有效方式。
2020年初，多国专家联合发表了骨折内固定术后感染局部抗生素的使用及死腔处理策略的建议[45]，与全身抗生素应用的专家共识不同，该建议主要基于对既往文献报道相关结果的汇总分析。建议中指出：目前常用的局部抗生素类型包括庆大霉素、妥布霉素、万古霉素和克林霉素；尽管多数研究认为局部抗生素应用具有足够的安全性，但是仍需警惕其可能带来的全身毒性；此外，该建议分析了不同类型局部抗菌策略，包括直接使用抗生素，基于抗生素载体及非抗生素的抗菌策略等。建议中重点讨论了基于抗生素载体的局部治疗策略，载体的类型包括自体骨、异体骨、聚甲基丙烯酸甲酯、陶瓷制品（可降解陶瓷制品与生物活性玻璃）、聚乳酸、胶原海绵及水凝胶等。另外，建议中详细列举了既往文献所报道的可与聚甲基丙烯酸甲酯配比的抗生素类型及配比方案，除上述常用4种抗生素外，头孢唑林、达托霉素、红霉素、多粘菌素、利奈唑胺、两性霉素、伏立康唑及阿米卡星等均有研究报道可进行局部使用。考虑到针对其他抗生素局部使用的相关研究仍较少，其疗效及安全性有待于进一步评估。
除上述专家建议外，牛津大学骨感染中心基于不同Cierny-Mader解剖分型提出了骨感染治疗的'牛津方案'，该方案中除了Ⅱ型浅表型的局部治疗建议采用软组织覆盖外，其他类型都推荐采用载抗生素的硫酸钙填充[46]。作为可降解的陶瓷制品代表，硫酸钙已广泛应用于临床，近期研究再次肯定了硫酸钙及硫酸钙复合物在治疗骨感染（包括儿童慢性骨髓炎）中的疗效[33,47,48]。除硫酸钙外，近年来，陆续有研究报道了其他类型抗生素载体用于骨感染的治疗，如胶原海绵[49]、多孔氧化铝陶瓷[50]及生物活性玻璃[51]，但目前研究数量仍较少，多数产品目前尚未在临床推广、普及。
五、骨缺损的处理
骨感染区域彻底清创后可能会存在骨缺损，对于临界性或小范围的骨缺损，自体骨植骨仍然是治疗的'金标准'[52]。而对于长骨大段骨缺损，需结合医生的经验和患者的实际情况，包括骨缺损的部位、缺损长度、软组织条件、患者合并内科疾病及依从性等，目前主要的治疗方式有Ilizarov牵张成骨技术、Masquelet膜诱导技术及带血管的游离腓骨移植技术等。
关于Ilizarov牵张成骨技术，近期的研究热点主要集中在双平面截骨搬运与急性短缩等方面。近期的多项研究表明，双平面截骨双段骨搬运的临床疗效显著优于传统的单平面截骨，具有带架时间短、愈合时间快、并发症少及肢体功能恢复良好等优点，值得在临床推广[53,54,55]。此外，多项研究比较了急性短缩后延长与传统截骨延长之间的疗效。一项Meta分析在汇总5项研究结果后认为：急性短缩后延长能显著缩短治疗时间，但传统骨搬运的植骨率相对更低[56]；尽管最新的2项研究在结果方面存在一定差异，但其均认为：急性短缩延长与传统搬运延长都可取得满意疗效[57,58]。需要指出的是，不论是双平面截骨还是急性短缩，目前文献报道的数量仍较少，总体样本量仍然偏少；另外，不同研究之间所报道的手术方式与策略也略有不同（如双平面截骨的方式和部位、急性短缩的最大值等）。因此，一方面需要更多研究、更大样本量来全面评估上述技术的有效性与安全性，另一方面需要根据各方的研究结果建立规范、统一的标准，包括手术适应证、禁忌证及手术方式等。
Masquelet膜诱导技术是修复大段骨缺损的另一种有效方式。近期，Masquelet本人回顾了该技术的历史与发展，明确了其应用范围，探讨了其生物学与分子学基础，指出了该技术应用的核心要点。其中有5项核心要素的推荐级别在B级及以上，分别为Masquelet技术是治疗骨缺损的有效策略、在2个阶段都要进行彻底清创以去除失活骨组织是手术成功的关键、在第2阶段应切开和保护诱导膜使其能包裹移植骨并促使其顺利塑形、在骨水泥中添加抗生素可产生有活力的诱导膜、第2阶段手术的时间窗是在一期手术后的4~8周。此外他还指出了Masquelet技术当前应用的现状及仍未解决的问题，对骨科医生全面深入了解该技术具有重要意义[59]。
除Ilizarov技术和Masquelet技术外，带血管的游离腓骨移植也是修复大段骨缺损的有效策略。近期研究表明该技术效果良好，但仍需警惕压力性骨折等可能导致治疗失败的并发症[60]。同样有研究报道了采用该策略修复儿童大段骨缺损，效果良好[61]。近年来，随着3D打印技术的兴起，个性化与精准化的修复重建已不再遥不可及，近期有研究将3D打印应用于肿瘤切除后大段骨缺损的修复，效果同样良好[62]。未来需要相关临床研究来评估该技术在感染性骨缺损修复中的疗效及安全性。
六、软组织缺损的处理
软组织的及时有效修复不论对骨感染的预防还是治疗，都具有非常重要的意义。软组织缺损的修复策略需要综合医生的经验（尤其是显微外科经验）以及患者的具体情况（年龄、合并内科疾病、吸烟与否及软组织缺损部位、大小等）进行综合考虑；但在保证有效修复的前提下，应坚持'能植皮不皮瓣，能局部不游离，能简单不复杂'的基本原则。近期的一项系统评价分析了骨折内固定术后感染文献所报道的不同软组织修复策略，包括植皮（21%）、游离皮瓣移植（39%）及局部转移皮瓣移植（11%）等[30]。
负压封闭引流技术为软组织缺损的二期修复提供了便利，而最新的2项发表在美国医学会杂志的随机对照研究结果表明[63,64]：不论是开放性骨折造成的难以缝合的伤口，还是下肢骨折术后可以缝合的切口，负压封闭引流组与传统换药组之间的主要指标（如深部组织感染率等）比较差异无统计学意义（P>0.05），提示负压封闭引流技术可能存在的局限性。但不能据此完全否定负压封闭引流技术的优势，需要更多随机对照研究来全面评估其在开放性骨折和骨感染领域中的应用效果。
骨折内固定术后感染的治疗复杂棘手，如何采取有效的预防措施以降低其发病率也是近年来研究的另一热点，但迄今为止，有关骨感染预防领域的诸多问题仍存在争议[65,66]。预防骨感染重点包括宿主因素和外界因素两方面，前者应重点关注患者的年龄、免疫力、合并内科疾病、生活习惯（如吸烟）等。此外，近期研究表明遗传易感性（如基因多态性[67,68]等）也参与创伤后骨感染的发病。因此，如何早期精准识别高危人群，是未来骨感染预防领域的研究热点之一。外界因素方面，应重点关注骨科医生处理首次骨折（尤其是开放性骨折）的规范性，为此，2019年我国发布了首个开放性骨折诊疗指南[69]，该指南从开放性骨折的概述、分型、急诊处理、抗生素使用、清创原则、骨折稳定技术、软组织重建、筋膜间室综合征、一期截肢及损伤控制等10个方面全面阐述了开放性骨折的诊疗建议，旨在不断提升我国广大骨科医生、尤其是基层医院骨科医生处理开放性骨折的技术水平，从而达到有效降低术后感染发生率的目的。
近年来，伴随着对骨折内固定术后感染研究的不断深入，国内外陆续发表了该疾病相关的建议与专家共识[1,2,4,27,41,45,59,66,70,71,72]，对推动其规范性诊疗具有重要的指导意义。但需要明确的是，与假体周围感染不同，骨折内固定术后感染是一种'异质性'较大的疾病，在临床工作中需要在准确把握基本原则的前提下，开展个性化的诊疗。未来，仍需在骨感染的诸多领域不断进行探索研究，精准预防，合理施治，以期达到不断降低发病率、提高治愈率及改善患者预后的目的。
参考文献：略