奥希替尼辅助治疗伴有EGFR突变的NSCLC

经FDA批准的试验检测，在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤切除后，osimertinib（奥希替尼）被批准用于辅助治疗。

批准是基于双盲、3期ADAURA试验的结果。在该试验中，682例完全切除肿瘤的患者，从手术和标准辅助化疗后，随机分配接受口服奥希替尼80mg每日一次(n = 339)或安慰剂(n = 343)。患者必须有可切除的肿瘤(IB期至IIIA期)，主要为非鳞状组织和EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变。

在总人群中(次要终点)，奥希替尼组的中位无病生存期未达到，安慰剂组为27.5个月。在疾病复发时，中枢神经系统受累的患者比例：奥希替尼组为1.5% (n = 5)，安慰剂组为10% (n = 34)。

Osimertinib是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，它与某些EGFR突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆地结合，其浓度大约比野生型EGFR低9倍。口服奥希替尼后，在血浆中发现了两种具有类似奥希替尼抑制特性的药理活性代谢物(AZ7550和AZ5104，循环率约为母体化合物水平的10%)。AZ7550显示出与奥希替尼相似的功效，而AZ5104显示出对外显子19缺失和T790M突变体(约8倍)和野生型EGFR(约15倍)更强的功效。在体外，奥希替尼也在临床相关浓度下抑制了HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。

使用方法：

对于早期非小细胞肺癌的辅助治疗，奥希替尼的推荐剂量为80mg，每日一次，直至疾病复发，不可接受的毒性，或长达3年。应根据FDA批准的试验检测到的EGFR突变来选择患者进行治疗。

处方信息提供了有关剂量调整的说明，包括将剂量减至每天40mg，以及停止和停药，用于包括肺、心脏、皮肤反应在内的不良反应和≥3级的不良反应。对于间质性肺病或肺炎、QTc间隔延长伴危及生命的心律失常、有症状的充血性心力衰竭、确诊的Stevens-Johnson综合征或多形性红斑，停药3周后无改善的≥3级的不良反应，Osimertinib应永久停药。

应避免同时使用强CYP3A诱导剂(如酮康唑、盐酸考尼伐、克拉霉素)。如果无法避免同时用药，处方信息提供了使用说明。

安全性：

在ADAURA试验中接受奥希替尼治疗的所有患者中，进行无病生存分析时，中位暴露时间为22.5个月。最常见的任何等级的不良事件包括腹泻、皮疹、指甲毒性、口腔炎、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和肌肉骨骼疼痛。最常见的≥3级不良事件包括腹泻、口腔炎和指甲毒性。最常见的3级或4级实验室异常是淋巴细胞减少和高血糖。

参考文献：

1. U.S. Food and Drug Administration: FDA approves osimertinib as adjuvant therapy for non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Available at https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-osimertinib-adjuvant-therapy-non-small-cell-lung-cancer-egfr-mutations. Accessed January 11, 2021.

2. Tagrisso (osimertinib) tablets prescribing information, AstraZeneca, December 2020. Available at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/208065s021lbl.pdf. Accessed January 11, 2021.

3. Wu Y-L, Tsuboi M, He J, et al: Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 383:1711-1723, 2020.