综述 | 国人作品：营养素介导肠道细菌-粘膜免疫互作(完整版)
肠道作为营养素、微生物群和免疫反应的共享场所，在疾病的发生过程中起着不可或缺的作用。定植在胃肠道的共生菌可能超过100万亿，共生菌通过操纵免疫系统影响宿主健康，并且对免疫系统的发育和功能是必需的。共生菌与宿主免疫间的平衡也与稳态失衡介导的生理紊乱和疾病（如炎症性肠病（IBD），代谢综合征，糖尿病，变态反应和癌症）密切相关。通过调节肠道细菌的组成和功能，可能会改变免疫反应，从而减轻和治疗上述疾病。
营养干预，补充益生菌和菌群移植是目前改变肠道细菌群落的三种备选方案，其中营养干预因其高度的可及性和安全性而成为优先的选择。因此，了解细菌与宿主免疫的互作与交流，营养素应该是需要考虑的首要因素。
原名：Nutrients Mediate Intestinal Bacteria–Mucosal Immune Crosstalk
译名：营养素介导肠道细菌-粘膜免疫互作
期刊：Frontiers in Immunology
IF：6.429
发表时间：2018年
通信作者：马曦
通信作者单位：中国农业大学
1、肠道菌群与先天免疫系统互作
物理障碍、先天免疫细胞和分子构成了先天免疫系统，这是抵御病原体感染的第一道防线。在肠道内，嗜中性粒细胞和巨噬细胞通过模式识别受体(PRRs)识别和响应微生物群落的异常变化以调控肠道菌群。PRRs识别微生物相关分子模式(MAMP)，主要包括肽聚糖，鞭毛蛋白，脂多糖(LPS)和微生物的核酸结构。一些通过营养发酵的细菌代谢物也被PRRs识别，如丁酸盐。
PRRs由Toll样受体(TLR)，NOD样受体(NLR)，RIG-I样受体(RLR)，C型凝集素受体(CLR)。PRRs是先天性免疫系统中不可或缺的成分，研究报道表明，PRRs同时参与适应性免疫反应。本文主要关注2个重要的PRRs亚家族TLR和NLR，这是了解细菌-宿主交互作用的非常典型的例子(图1)。
图 1
2、肠道细菌与粘膜屏障之间的互作
肠道粘膜是一个动态界面，包含上皮单层，它在机构上将肠道相关淋巴组织与共生菌群落分隔。在功能上，肠道粘膜屏障是通过粘液层，肠细胞和紧密连接的协作共同防御病原体侵入的第一道自然防线。
消化道中的胃酸和蛋白质水解酶消化了进入肠道的大部分病原体。但是，仍然存在一些顽固性细菌，如幽门螺杆菌，它们通过改变周围环境的pH值，在酸性环境中存活。因此，上皮细胞间形成的紧密连接是防止病原体侵入的直接屏障。然而，一些病原体，例如许多肠杆菌科细菌，可以破坏肠上皮完整性和减少粘液分泌，此外，鼠伤寒沙门氏菌可引起腹泻，伤寒和胃肠炎。
此外，粘膜屏障和肠道病原体之间的相互作用需要共生细菌的参与，这不仅有助于抵御病原体，而且保持粘膜完整性和屏障功能。结肠的内粘液层将菌群与上皮细胞隔离的能力取决于定植的菌群向宿主上皮细胞传递信号。
无菌(GF)小鼠的若干实验证实了共生细菌的必要性。据报道，肠道接触细菌是刺激粘液合成的充分途径。同时，粘液的成熟度和丰度也依赖于肠道细菌。类似的研究发现，在GF小鼠中，即使粘液结构与常规小鼠的相似，小肠粘液也会附着在上皮上，并且结肠内部粘液层可被细菌渗透。此外，GF小鼠的Muc2 O-聚糖水平较低，这可能与负责O-聚糖延伸的糖基转移酶降低相关。有趣的是，考虑到聚糖是细菌的附着位点和能量来源，Muc2O-糖基化的减少反过来会阻碍细菌定植。
另外，在缺乏共生菌的情况下，肠上皮细胞(IECs)和紧密连接受损。在GF小鼠中，紧密连接蛋白即occludin和zonulaoccludens-1的表达减少。与常规小鼠相比，刷状缘上的肠上皮细胞的排列更不规则。但是，在乳酸杆菌定居后，微绒毛的排列组织良好。益生菌对肠道屏障的修复功能和益处也在Akkermansia muciniphila中得到证实，其潜在机制可能与调节肠粘液的厚度以维持肠屏障的完整性有关。
3、TLRs与肠道菌群互作
包括由上皮细胞表达的TLR在内的模式识别受体(PRRs)，可以识别共生细菌的MAMPs并调节共生菌和宿主之间的互作。与MAMP识别后，TLR形成同型或异源二聚体以募集含有TLR结构域的衔接蛋白，如MYD88，TIRAP，TRIF或TRAM，进而激活转录因子，包括NF-κB，激活蛋白1，IRF-3和IRF-7。宿主的微生物群组成受到TLRs及其接头蛋白状态的影响。TLR信号传导缺陷和内源性微生物群紊乱引起的异常免疫反应是造成IBD患者炎症和组织损伤持续存在的主要因素之一。
迄今为止，已经确定了13种不同的TLR。据报道，在抗生素处理的小鼠中回肠TLR4，TLR5和TLR9以及结肠TLR3，TLR4，TLR6，TLR7和TLR8的表达增加，而回肠TLR2，TLR3和TLR6以及结肠TLR2和TLR9降低。在DSS结肠炎小鼠中TLR2和TLR4上调，TLR5表达下降，其他TLRs保持不变。不健康状态下TLR表达呈现不同的变化表明TLRs之间的功能差异。
TLR2
TLR2在肠道神经细胞和平滑肌细胞中表达，识别细菌，支原体，真菌和病毒的各种成分。Lactobacillusacidophilus NCFM(嗜酸乳杆菌NCFM)通过TLR2途径(图1B)促进小鼠骨髓树突状细胞(mDC)表达抗病毒基因，如粘液病毒抗性1，IFN-β和干扰素刺激基因56。另一项研究表明，德氏乳杆菌TUA4408L(Ld)抑制产肠毒素大肠杆菌987P感染引起的猪的IECs的炎症反应(图1C)。而TLR2是Ld缓解炎症反应所必需的。通过TLR2/ TLR6途径，Bifidobacteriuminfantis 35624 (双歧杆菌35624)增加了人mDC和单核细胞来源的DC的IL-10分泌。最近的一项研究报道了脆弱杆菌的多糖A可以激活TLR2并促进抗炎细胞因子IL-10的分泌。此外，TLR2还可诱导炎性疾病中的NF-κB的活化，促进17细胞应答以增强炎症响应。所以，TLR2信号既可以诱导促炎反应，也可以诱导抗炎反应。而多样化的免疫反应依赖于它的共同受体和微环境。
TLR4
TLR4是第一个发现并且研究得比较透彻的TLRs，它通过调节先天免疫来维持肠道微生物耐受性和炎症之间的平衡。已知IFN-γ和TNF-α诱导的TLR4信号可促进炎症。IBD患者的上皮TLR4表达增加，且与上皮屏障受损和上皮细胞分化改变相关。研究证实TLR4在CD14和MD2的帮助下识别微生物表面的LPS。此外，研究还表明TLR4在不同肠道区域中的差异表达主要由该区域的细菌组成。
反过来，上皮TLR4表达也会调控肠道微生物群。TLR4过表达的特征是细菌移位和粘膜相关细菌密度增加。更具体地是，结肠粘膜中的Fusobacteria(梭菌属)、Proteobacteria(变形菌门)减少，Firmicutes(厚壁菌)增加，与IBD患者类似。另外，Lachnospiraceae(毛螺菌科)和革兰氏阳性菌Coriobacteria(红蝽菌)的增加也很显着。同时，Paneth细胞数量减少，其在限制共生菌渗透和病原菌入侵黏膜发挥作用)。一些研究还发现，上皮TLR4信号传导增加与抗微生物肽(AMP)基因的表达改变相关。Reg3g和Lyz2增加不仅可以调节粘膜微生物群的组成，而且可以提供防止细菌与粘膜接触的第一道防线。总之，TLR4和肠道微生物之间的双向调节确实存在，并最终改变宿主对结肠炎的易感性。
TLR5
TLR5是跨膜蛋白，在肠粘膜中高度表达，有助于防御感染。TLR5识别鞭毛蛋白，负责响应侵袭性细菌，并通过增加IgA的分泌和增强Th1和Th17的分化引发一系列促炎反应。TLR5识别鞭毛蛋白不仅可以介导细菌的运动，还可以防御鞭毛型病原体。与NLRC4不同，TLR5可以特异性调控共生菌群，并有效地消除可能促进疾病的病原体。据报道，IECs缺乏TLR5足以导致低度炎症、代谢综合征、易患结肠炎和微生物群成分失调。具体而言，鞭毛蛋白受体TLR5的缺失导致细菌经常破坏粘液屏障而接触或越过上皮细胞，但也导致鞭毛蛋白型的细菌水平增加。在这个过程中，LPS和鞭毛蛋白水平的升高与微生物群的改变相关。
因此，上述结果意味着在TLR上存在精确的MAMP识别机制以确保对细菌的准确反应。同时，肠道病原体和共生细菌的组成和活性也受TLR信号调节。最重要的是，在MAMP识别中彼此协作的不同TLR以相对独立的方式与肠道菌相互作用。
4、NLRs与菌群互作
NLR位于细胞质中，具有2个亚家族：NLRC和NLRP。NLRC亚家族的成员有NOD1、NOD2、NLRC4、NLRX1、NLRC3和NLRC5。NLRP亚家族由14个具有pyrin结构域的蛋白质组成。
NOD样受体对于识别细菌以调控健康的肠道微环境必不可少。多项研究表明，缺乏NOD1，NOD2或NLPR6的小鼠的细菌组成发生改变。
NOD1和NOD2
在NLRs中，NOD1和NOD2是最先鉴定的，在病原体识别中发挥重要作用。相反，肠道菌群组成的改变和易位可以调节NOD1和NOD2的信号传导。在粘膜免疫系统中，NOD1和NOD2与配体结合，激活与受体相互作用蛋白家族2和NF-κB通路。
据报道，NOD1识别革兰氏阴性菌的d-谷氨酰内消旋-二氨基，NOD2识别胞壁酰二肽(肽聚糖的代谢物)。非侵入性幽门螺杆菌感染依赖于NOD2信号传导(图1D)。研究表明，NOD1对于防止非侵袭性艰难梭菌和Spi1缺陷型沙门氏菌突变体感染是必不可少的(图1E)。在缺乏NOD2的情况下，拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)增加、炎症反应加剧、杯状细胞功能障碍和炎性基因异常表达。
研究证实了NOD对共生菌的调控功能。但是，依然存在一些矛盾。NOD1缺陷小鼠的拟杆菌、梭状芽孢杆菌、肠杆菌科和节支分支杆菌(SFB)异常扩增。然而，另一项研究报道，NOD1缺陷小鼠和野生型同窝小鼠之间的目标菌群的相对丰度无显着差异。最近，霍乱毒素(CT)的佐剂依赖于CD11c+细胞的NOD2识别共生细菌，并通过cAMP/ PKA增强NOD2活性。
NLRC4
NLRC4是NLRC亚家族的另一成员，其在上皮隐窝中表达并在肠道健康中发挥重要作用。NLRC4早期识别柠檬酸杆菌对于调节其定植和减轻肠道损伤是必需的(图1F)。
沙门氏菌感染后，IEC的NAIP与细菌配体如鞭毛蛋白结合，然后激活NLRC4形成炎性体，进一步激活下游的Caspase-1或Caspase-8。据报道，Caspase-1的激活导致IEC死亡，IL-8和花生酸释放。另外，由NLRC4的下游信号致敏的Caspase-8也具有消除IEC的能力。矛盾的是，在这个过程中，Caspase-8对沙门氏菌感染的保护和致病作用可能都会发生。
NLRP3
NLRP3，NLRP6和NLRP12是先天免疫的调节剂。最近的一项研究报道，NLRP6缺陷小鼠拟杆菌和TM7比例增加。NLRP12是编码先天免疫负调节剂的基因，溃疡性结肠炎患者与NLRP12的低表达有关。NLRP12在小鼠体内的缺乏可增加结肠的炎症水平，降低微生物的密度，消除螺旋藻科的保护性菌株，促进属于Erysipelotrichaceae以及与结肠炎有关的菌株丰度。
NLRP3是炎症小体的组成部分。研究表明，肠道NLRP3过度活跃更可能维持动态平衡并对结肠炎和结肠直肠癌具有较强的抵抗力。IBD的肠炎症组织的miR-223的表达增加，研究发现，在缺乏miR-223的情况下，NLRP3在结肠和髓质细胞中的表达增加。此外，炎症单核细胞中的miR-223可直接介导NLRP3的表达，从而减轻炎症细胞的活性并抑制结肠炎。
NLRP3与肠道微生物群的相互作用也是至关重要的。NLRP3过度活跃可以增强固有层的单核吞噬细胞IL-1β而不是IL-18的分泌，并增加局部AMP来促进菌群的重建，进而进一步促进Treg的诱导和抗炎反应。
由于许多PRRs在免疫应答中发挥复杂、且矛盾的作用，因此有必要探索大多数PPRs在不同微环境下的基本识别机制，以及他们之间如何相互作用将共生菌从有害细菌中区分开来，以维持肠道动态平衡。总之，大多数PPR缺陷导致细菌群体组成异常。健康的先天免疫系统有助于肠道菌组成的优化，先天免疫系统的失调可能导致肠道菌群紊乱，可能导致疾病。
5、肠道菌群与适应性免疫系统的互作
通常，适应性免疫在病原体感染后几天开始，并产生与先天免疫系统配合的细胞因子和特异性抗体，以防止随后的病原体入侵。T细胞和B细胞是参与适应性免疫应答的2种主要免疫细胞。在适应性免疫应答期间，会进一步诱导记忆性T和B细胞产生二次免疫应答。
在肠道中，病原体和共生菌都是诱导适应性免疫应答的有效刺激物。相反，适应性免疫系统也是抵抗病原体入侵和调节共生菌群的有力武器。适应性免疫系统的损害可能导致肠道菌群异常和失衡。本章节重点讨论菌群变化和适应性免疫反应的双向效应，包括T细胞分化和分泌性免疫球蛋白A(SIgA)的分泌。
细菌和Th1,Th2 , Th17, Treg的细胞分化和细胞毒性淋巴细胞是通过细胞因子产生来调节适应性免疫应答的主要效应T细胞。Th17细胞产生促炎细胞因子，如IL-17，IL-21和IL-22，以增强炎症。Treg细胞分泌抗炎细胞因子IL-10以减轻炎症。Th17和Treg细胞分化之间的动态平衡是通过调节细胞因子如IL-6，IL-21和IL-2介导的。
在肠道内，一些细菌或某些已知的细菌混合物可影响T细胞的生成和分化。最近的研究表明SFB诱导Th17细胞在固有层的局部分化。此外，SFB与肠上皮细胞的粘附通过产生血清淀粉样蛋白A和活性氧物质诱导Th17积聚。此外，DC呈递的SFB的抗原依赖于MHCII (图2)。一些共生菌，毛螺旋菌科(Lachopiraceae) 的A4菌通过CBir1抗原诱导TGF-β的产生来抑制Th2细胞发育(图2)。几个团队也研究了梭菌定殖对T细胞分化的影响，发现梭状芽胞杆菌(Clostridia)可诱导Treg细胞的扩增以抑制结肠炎小鼠的炎症反应(图2)。相反，在GF小鼠中，定殖的肠道菌和富含LPS的无菌饮食诱导PP和MLN中的T和B细胞增殖和分化，尤其是MLN中的CD4+Foxp3 + T细胞。
此外，细菌产物如多糖也可影响T细胞分化。来自脆弱类杆菌的多糖A(PSA)促进Treg细胞分泌，抑制Th17活性以增强其肠道定植(图2)。编码两性离子荚膜多糖(ZPS)的细菌的基因组筛选发现，ZPS可激活T细胞功能。产生ZPS的细菌的裂解物依赖于抗原呈递细胞(APC)刺激Treg细胞的分化和IL-10的产生(图2)。
图 2
此外，T细胞的缺乏也会引起菌群的改变。据报道，Dishevelled1(Dvl-1)是Wnt/β-catenin途径的重要蛋白质，其控制T细胞祖细胞的增殖并调节T细胞发育和Treg细胞活化。在Dvl-1敲除小鼠中，通过促进机会性病原体生长，例如螺杆菌(Helicobactermastomyrinus)和抑制共生菌生来改变肠道细菌组成。
基于上述研究，可以推测调节T细胞分化是肠道共生菌在肠道内维持自身生存的机制。同时，T细胞的正常发育和分化对微生物群落的塑造也发挥作用，并且是维持肠道微生物体内平衡所需的。
6、肠道菌与SIgA分泌的关系
SIgA是肠道粘膜中最丰富的抗体。它由IgA二聚体和分泌成分(聚合型免疫球蛋白受体衍生多肽)组成，这个分泌组分由肠细胞分泌以稳定SIgA的结构并将SIgA固定在粘液上。PP和MLN的淋巴结是SIgA的主要分泌部位。一般来说，大多数SIgA的产生依赖于T细胞。
细菌抗原刺激时，PP中的IgA+B细胞通过淋巴细胞归巢转移至肠基质层以产生IgA并将其分泌至肠腔中。SIgA可以聚集潜在的和侵入性病原体，通过肠蠕动和粘膜纤毛运动来促进病原体的清除。此外，SIgA-病原复合物可被M细胞吞噬并被DC识别以增强免疫应答。该复合物还可以与T细胞结合诱导IL-4，IL-10和TGF-β的产生。然而，SIgA将共生菌与有害菌区分的机制仍不清楚，需要更多的研究来探索潜在的途径。
IgA也是维持宿主-细菌稳态的重要贡献者。在没有IgA的情况下，激活诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶缺陷小鼠(AID−/−小鼠)的Firmicutes丰度更好，SFB增加。另据报道，γ-变形菌门特异性IgA应答部分受到新生细菌向成熟细菌转化的调节。目前，一项深入研究发现IgA介导的肠内稳态和细菌组成的改变是由肠道T细胞中的MyD88信号引导的。此外，限制肠道共生菌的生长和炎症反应并维持其多样性可能是IgA调节细菌稳态的两种潜在机制。
7、营养对肠道菌和粘膜免疫的调节作用
随着知识的进步，在宿主-微生物轴上，尤其是有助于调节菌群组成和维持肠微环境稳态的营养素吸引了研究者的兴致。大量的研究表明，不同的饮食为细菌增殖提供能量，并促进不同微生物群落的分布。此外，由于常量营养素(主要是碳水化合物，脂肪和蛋白质)的缺乏和不平衡可能是导致代谢疾病的原因，诱导肥胖和胰岛素抵抗，并且还可能对肠道菌产生不利影响。不容忽视的是，营养干预是通过改变肠道菌群来改善免疫失衡的备选方案。
碳水化合物
一般来说，肠道细菌的主要营养来源是不易消化的膳食碳水化合物(NDC)，包括抗性淀粉(RS)，非淀粉多糖(NSP)，低聚糖以及未被吸收的糖和糖醇。在NDC中，RS和NSP是主要的细菌碳养分。当然，脱落的上皮细胞和从肠道分泌的粘液也是细菌能量供应的重要燃料。细菌发酵NDC产生短链脂肪酸(SCFA)，主要是乙酸，丙酸和丁酸。同时，通过NDC干预，糖类降解细菌的组成也发生变化。据报道，高RS饮食可诱导瘤胃球菌属(Ruminococci)的丰度上升，菊粉来源的益生元可能增加双歧杆菌(Bifidobacteria)和柔嫩梭菌群(Faecalibacteriumprausnitzii)的比例。同时，NDC可用性下降降低了细菌多样性和纤维降解型细菌的丰度，如卵形拟杆菌(Bacteroidesovatus)、直肠真杆菌(Eubacteriumrectale)和增加的粘蛋白降解细菌。然而，NDC对肠道微生物组成的影响也存在不一致的结果。肠道菌群对NDC缺乏的不同反应可能取决于菌群组成的复杂性和预实验个体菌菌的差异。
高度多样化的纤维日粮可以诱导细菌多样性增加。此外，2种纤维利用菌普氏菌属(Prevotella)和拟杆菌属(Bacteroides)对2种不同化学结构纤维的发酵能力的研究发现，Prevotella而不是Bacteroides降解纤维的能力更强，产生更多的SCFA，特别是丙酸盐。粪便细菌在体外发酵纤维底物后，Prevotella的比例增加。此外，Bacteroide主导的肠型的改变在很大程度上依赖于纤维结构，这表明Bacteroide具有比Prevotella更高的底物特异性。
然而，在大肠中，不同细菌之间的营养利用存在差异。Bacteroides，Prevotella，Clostridiumcluster XIV和IV被认为是利用碳水化合物的细菌，此外，Bacteroides属也可以降解粘液。
膳食脂肪
膳食脂肪被认为是引起肠道菌变化的主要因素。许多研究表明，高脂饮食增加了厚壁菌门的比例，降低了拟杆菌门的比例，特别是S24-7和拟杆菌。该结论也得到了其他研究的支持，在饲喂高脂食物的猪的肠杆菌科的细菌数量增加，而饲喂低脂肪饮食的猪的乳酸杆菌，双歧杆菌和普拉斯尼茨氏菌数量增加。
蛋白质
摄入过多的蛋白质总会导致更高的结肠能量输入。结肠中过量蛋白质的降解开始于蛋白质水解为较小的肽和氨基酸(AA)，细菌蛋白酶和肽酶在中性至碱性pH下更具活性。残留的蛋白质不仅可以提高肠道pH值，而且还可以被结肠微生物的进一步代谢。蛋白水解细菌组成大体上是可改变的。据报道，小肠中与蛋白质代谢相关的主要细菌包括克雷伯氏菌属(Klebsiellaspp.)，大肠杆菌(E.coli)，链球菌属(Streptococcusspp.)，琥珀酸弧菌属(Succinivibriodextrinosolvens), 光岗菌属(Mitsuokella spp.)和脂解厌氧弧菌属(Anaerovibriolipolytica)。然而，在大肠中，单胃动物的蛋白水解活性主要归因于拟杆菌属，丙酸杆菌属，链球菌属，梭杆菌属，梭状芽孢杆菌属和乳酸杆菌属。这些优势细菌不仅能够分泌各种蛋白酶和肽酶来降解蛋白质，其中一些还可以直接代谢AA。此外，Prevotellaruminicola，Butyrivibriobrisolvens，Mitsuokellamultiacidas和Streptococcusbovis可以分泌高活性的二肽基肽酶，用于单胃动物的蛋白质消化和吸收，在高蛋白的干预中，这些菌的丰度增加。随着蛋白水解细菌的参与，支链氨基酸(BCAA)，生物胺和来自芳香族AA的其他代谢物，如苯乙酸、苯酚和吲哚，可以在蛋白质发酵过程中产生。
与上述单一营养过剩或不足不同，营养不良是一种不健全的状态，其特征是长期营养不足或过量。事实上，营养不良是5岁以下儿童死亡的主要因素，而营养过剩是导致肥胖、糖尿病和代谢综合征的罪魁祸首之一，并且都与菌群的改变有关。肠杆菌科，奈瑟菌科(变形菌门)和链球菌科(厚壁菌门)在营养不良患者中富集。据报道，双歧杆菌科，杆菌科(放线菌科)，普氏菌科和类杆菌(拟杆菌属)，梭状杆菌科，真细菌科，滑棘科，乳杆菌科，疣微菌科和韦荣氏菌科(厚壁菌门)在营养不良患者中缺乏。这些菌大多数是健康肠道中的优势菌。因此，营养不良将导致不利于营养利用和防止病原体感染的肠道内稳态的细菌的改变。
8、宿主免疫界面的营养素
功能性氨基酸
越来越多的证据证实，肠道免疫和屏障功能受到营养物质的调节，而功能性AA则是其中的突出因素(图3)。
图 3
BCAA是哺乳动物中的EAA，其在先天免疫中起重要作用，是维持免疫系统功能的必不可少的营养素。BCAA，尤其是异亮氨酸(Ile)的缺乏会损害细胞或生物体内的先天免疫功能，这是由于淋巴细胞和白血细胞的缺乏造成的。在肠道中，BCAA可以刺激粘膜免疫并保持肠道完整性。研究表明，BCAA的添加限制了上皮内淋巴细胞并降低了小肠中的免疫球蛋白浓度。BCAA刺激肠道SIgA分泌，这是一种主要的免疫球蛋白，可改善粘膜表面抵抗能力。肠腔中大量的SlgA可以更好地保护病原体基因渗入固有层。
色氨酸是不能由人和动物独立合成的EAA之一，因此需要从食物中摄取。一些研究表明，色氨酸似乎成为调节免疫反应的潜在新靶点。IECs吸收的Trytophan通过PI3K/AKT非依赖性机制直接激活细胞内色氨酸受体的mTOR途径。mTOR在连接新陈代谢和免疫方面起着重要作用。活化的mTOR功能促进细胞过程和调节AMPs表达，然而抑制mTOR减少营养生物合成并增加自噬。越来越多的研究也显示了色氨酸在IBD中的有益作用，由于其对肠道屏障的益处，色氨酸可能成为治疗IBD的潜在候选药物。
多糖
各种来源的生物活性多糖，是由单糖组成的大分子碳水化合物，是生物体最重要组分。据报道，多糖具有抗肿瘤，抗糖尿病，抗氧化，抗病毒和免疫调节活性。它们还可以调节多种生理活性，例如细胞分化、增殖和信号转导(图3)。
果寡糖和菊粉被认为是益生元，可以诱导免疫调节作用。然而，传统上认为这种调节功能反映了肠道内的微生物相互作用，这与近期报道的不可消化的低聚糖独立于微生物的机制直接调节宿主的结论相矛盾。在直接调节宿主粘膜信号传导的过程中，在低聚糖存在的情况下，IEC对由病原体诱导的NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化的反应度低。与多种先天免疫信号途径的细胞相比，激酶组谱存在差异。此外，口服非消化性低聚糖可以减轻对LPS的炎症反应，但是不改变肠道微生物群。因此，低聚糖作为一种有效的候选物，通过直接调节激肽释放酶而不是改变肠道微生物群来调节宿主炎症。
灵芝多糖(GLP)可以有效改善胰岛素的敏感性。GLP治疗后，血浆中的胰岛素浓度降低，全身胰岛素抵抗可逆转。在此过程中，GLP通过抑制TNF-α，IL-6和激素敏感性脂肪酶表达有效抑制低度慢性炎症、抑制血浆甘油三酯和非酯化脂肪酸的外流。因此，通过调节炎性细胞因子，GLP有效改善胰岛素敏感性。
研究人员最近在中国发现了一种人参叶多糖(GS-P)。GS-P治疗后通过激活巨噬细胞和NK细胞抑制肿瘤转移。同时，腹膜分泌液巨噬细胞中TNF-α和IL-12的分泌也增加。
另外，β-葡聚糖是天然多糖和生物活性纤维，作为潜在的益生菌具有显著的医学意义。在体外以及基于动物和人体的临床研究中证实，口服β-葡聚糖对抗肿瘤，抗炎症，抗肥胖，抗过敏，抗骨质疏松和免疫调节活性具有重要作用。
应用多组学法研究龙眼多糖对宿主免疫系统的影响。结果表明，IgA，IgG，IgM，IL-6，IFN-γ和TGF-β的水平增加，意味着免疫调节活性的改善。
9、营养物质通过微生物代谢物介导细菌-免疫互作
大量的细菌代谢物在哺乳动物的肠道和相关的粘膜免疫系统中存在。它们通常是具有生物活性的小分子。
营养成分可以显著影响细菌代谢物的产生和产量。蛋白质分解和微生物发酵产生氨，胺，酚和支链脂肪酸。另外，该过程还产生多种功能性氨基酸并参与免疫反应，例如色氨酸。SCFA主要来源于碳水化合物和纤维丰富的饮食代谢，然后在多种生理活动中发挥重要的调节作用。
多种局部的代谢物影响粘膜和全身免疫的成熟，并涉及巨噬细胞，树突状细胞(DC)，T细胞和先天淋巴细胞(ILC)参与的多种免疫信号途径。此外，许多代谢物可能转运到远端器官并调节宿主无菌区域的免疫反应。无论在稳态还是在疾病期间，代谢物的类型、组成、浓度、甚至代谢物的不平衡与宿主传感分子偶联协同调节免疫功能。
在肠粘膜免疫与微生物密切互作的基础上，营养物质产生的代谢产物可作为连接营养物质、免疫和细菌之间的相互作用与调控的重要桥梁。此外，这种复杂的网络可能由代谢物分泌和信号途径驱动。
10、色氨酸通过代谢产物介导免疫响应
色氨酸对人类活动和动物生产至关重要。除了用于合成蛋白质的部分色氨酸之外，另一部分被分解代谢产生各种生物活性化合物，例如犬尿氨酸、5-羟色胺、褪黑激素等调节生理功能和产生免疫应答(图4)。
图 4
犬尿氨酸
当由促炎细胞因子诱导时，通过吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的犬尿氨酸(Kyn)途径，大部分色氨酸在哺乳动物肠道中代谢。同时产生一系列的活性代谢物，并参与免疫应答，例如Kyn。Kyn本身是一种几乎没有生物活性的化合物，但它可以作为芳烃受体(AhR)的配体。
AhR是一种被多种化合物激活的细胞质转录因子。Kyn作为AhR受体的激动剂，作用于DCs并抑制DC的成熟，从而通过APC进一步调控免疫监视。此外，通过AHR，KYN可以引起T细胞能量丢失和凋亡，促进Treg和Th17细胞的增殖，改变Th1/ 2的免疫反应。研究发现，在AhR缺乏时，DC和幼稚T细胞共培养抑制了Treg细胞的晚期分化。然而Kyn在一定程度上缓解这种现象，并且可以降低高度炎性的Th17细胞的分化并增强IL-22和IL-17的产生。在肠道免疫系统中，Kyn衍生的AhR配体增强了IECs的ILC3的IL-22分泌和IL-10受体蛋白。上皮细胞中的IL-10信号传导对促进细胞增殖和形成屏障至关重要。AhR或其受体的缺陷可能引起自发性结肠炎并破坏肠内稳态。
5-羟色胺(5-HT)
除了作为一种重要的神经递质之外，5-HT还是一种促分泌素，是消化道中具有多种生物功能的重要调节因子，包括肠分泌、运动的调节。大多数5-HT从EC细胞中释放，这不仅能够调节GI中的多样化生理功能，还具有调节免疫和与粘膜免疫细胞紧密互作的功能。先天性和适应性系统的免疫细胞与各种5-HT受体相关，包括淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞，T细胞，B细胞和树突细胞。
血清5-HT水平可能受肠道微生物影响。在GF小鼠中，与常规菌群定殖的对照组相比，5-HT的浓度显着降低。来自健康个体的孢子形成细菌通过促进5-HT在结肠EC细胞中的生物合成，然后将其释放到粘膜和内腔，进而提高了5-HT的水平。另外，来自Sp的代谢物也能作用于结肠ECs以促进5-HT生物合成，证明Sp对5-HT浓度和合成具有直接调节作用。此外，一些特定的细菌菌株，如脆弱类杆菌，布鲁氏菌，SFB和altered Schaedler flora(ASF)可以改变结肠和血清中5-HT的水平。棒状杆菌属，链球菌属和大肠杆菌在体内通过色氨酸合成5-HT。
由微生物介导的5-HT的改变对肠道微环境也具有调节作用。肠道菌群紊乱可引起5-HT水平失衡，而益生菌的使用可显着缓解5-HT失调症状。因此，靶向细菌可以作为调节外周5-HT生物利用度和治疗疾病症状的优选方法。
11、褪黑激素和其他代谢物的作用
褪黑激素可由色氨酸合成，色氨酸由松果体和肠粘膜的肠嗜铬细胞产生。据报道，褪黑激素由于其免疫调节功能，可作为治疗IBD的潜在候选药物。在褪黑素处理后，调节了肠道TH17细胞的分化。肠道共生菌也可以将色氨酸分解代谢为吲哚，吲哚3-丙酸(IPA)或吲哚-3-醛(I3A)。最近研究显示，除了产芽胞梭状芽胞杆菌(Clostridiumcadaveris)之外，还有其他四种细菌，消化链球菌消化链球菌CC14N和三株利用色氨酸产生IPA的尸毒梭菌(Clostridiumcadaveris)，因为这些细菌都能编码苯乳酸脱水酶。该研究首次通过细菌基因工程成功地修饰了代谢产物，以调节肠内稳态。该研究发现了产芽胞梭状芽胞杆菌(Clostridium cadaveris)中色氨酸的代谢途径，并证实IPA降低了肠道渗透性。与先前的研究结果一致，即IPA通过PXR和TLR4途径促进肠屏障功能。除IPA外，色氨酸被乳酸杆菌分解为I3A以防止白色念珠菌的定殖并通过AhR识别防止粘膜炎症。
12、碳水化合物通过SCFA调节免疫反应
包括乙酸盐，丙酸盐和丁酸盐在内的SCFAs可以为结肠上皮细胞提供能量，降低腔内pH值以抑制病原体的生长。除上述基本功能外，SCFA可通过不同方式调节肠道免疫。首先，SCFA可影响肠道免疫细胞的分布。据报道，丁酸盐负调节终末端回肠PP中三种ILC的数量，然后导致Treg细胞增加。
本综述主要汇报过去2年中与SCFA相关的最新进展。据报道，丁酸盐通过调节Sp与TLR5启动子的结合来上调TLR5的表达，从而增强了由鞭毛蛋白诱导的免疫应答。丙酸盐和丁酸盐通过减缓DC的IL-12分泌可抑制CD8+ T细胞活化，进而抵抗免疫激活。最近一项研究表明，乙酸通过视黄酸途径和SCFA受体GPR43在体外和体内诱导B细胞产生IgA。与本研究类似，通过调节B细胞抗体产生的基因表达，混合SCFAs(乙酸盐70mM、丙酸盐30mM、丁酸盐20mM)可以改善IgA和IgG反应。然而，与丁酸盐主要增强Foxp3乙酰化的结果相反，最近的一篇报道表明丁酸盐对免疫系统的影响取决于其浓度和微环境。他们发现，低浓度丁酸盐可以在TNF-β的帮助下改善Treg细胞的分化，而较高的丁酸盐可以诱导Th1相关因子T-bet和IFN-γ的表达，不利于肠粘膜稳态。同时，丁酸盐通过增强ompT在EHEC中的表达，然后产生更多的外膜囊泡增加肠出血性大肠杆菌(EHEC)对LL37(AMP)的抗性。这种现象可以解释为EHEC适应肠道微环境以维持其生存。因此，SCFAs在肠内稳态中的作用随其浓度和腔微环境而变化。此外，SCFAs可以与维生素A互作防止食物过敏，这表明SCFAs和维生素A对免疫调节具有协同作用。
通常，腔内SCFAs的增加依赖于膳食纤维补充，高纤维饮食产生更多SCFAs。但有多少纤维转化为SCFA是未知的。一项研究利用稳定的同位素研究，通过用结肠载运胶囊将13C标记的SCFAs输入结肠，确定SCFA的系统可用性。研究发现36％的乙酸盐，9％的丙酸盐和2％的丁酸盐从结肠进入循环。该研究通过13C-标记的纤维和测定全身的SCFA浓度，有助于量化SCFA产生，进而确定结肠细菌对纤维的可用性，然后在疾病治疗中实现膳食纤维的准确补充。
现有的研究证明了细菌-免疫的相互作用和营养在肠道中的调节作用。需要进一步的深入研究来揭示这些相互作用的潜在机制。参与细菌调节的特定营养素和参与免疫调节的特定共生菌的鉴定，使开发用于临床医学的新型营养调节剂作为营养-细菌-免疫相关疾病的治疗方法成为可能。