综述 | Journal of hepatology:肝细胞癌的肠道微生物-机制、诊断和治疗
编译:Jione、song,编辑:小菌菌、江舜尧。
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微生物在健康和疾病中起着至关重要的作用,可以调节新陈代谢,炎症和免疫等的关键过程。最近研究的表明,微生物组在小鼠模型和患者的致癌作用以及抗癌免疫应答中起着关键作用。
本文回顾肠道微生物组在肝细胞癌(HCC)中的功能,HCC是全球癌症死亡率的第三大主要原因。大多数HCC发生于由病毒性肝炎,非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和酒精相关性脂肪肝疾病引起的慢性肝脏疾病患者。
在这篇综述中,讨论了肠肝轴在小鼠模型和患者中促进肝癌发展的机制,包括营养不良、肠道渗漏和细菌代谢产物,特别是关注NAFLD作为肝癌发展最快的原因。
此外,综述了在利用肠道微生物组作为HCC患者的潜在诊断工具和新型治疗靶标方面的最新进展,特别是在免疫治疗方面,并着重指出对微生物群影响肝癌的机制的新颖见解可能带来的治疗机会。
论文ID
原名:Gut microbiome in HCC-Mechanisms,diagnosis and therapy
译名:肝细胞癌的肠道微生物-机制、诊断和治疗
期刊: Journal of hepatology
IF:18.946
时间:2020.1
通讯作者:Tim F. Greten
通讯作者单位:美国国立卫生研究院癌症研究所&美国国家癌症研究所,国立卫生研究院
主要内容
1 肠道渗漏和营养不良对肝癌CLD进展和发展的贡献
肝硬化患者多数会发展为肝癌。肠道渗漏和营养不良是肝硬化的显着特征,肠道源性细菌感染的发生率增加会加重肝癌,肝硬化。在CLD的早期阶段就已经观察到细菌移位和营养不良的增加,并促进炎症,纤维发生和肝硬化的发展。因此,营养不良和肠渗漏是CLD所有阶段的突出特征。另外,营养不良和肠道渗漏相互关联。一方面,营养不良可能会导致肠道渗透性更强。另一方面,渗漏的肠道可使与代谢不良微生物群相关的细菌代谢产物和MAMPs更容易移位并到达肝脏(图1)。
1.1肠道渗漏
造成肠道渗漏的机制是由多因素导致的,并在相关研究进行了详尽的描述。脂多糖是革兰氏阴性细菌的细胞壁成分,可通过Toll样受体引发炎症。在整个CLD中,LPS的门静脉水平逐渐升高。同样,CLD中细菌DNA水平也升高。结果显示,慢性受伤的肝脏暴露于更多的肝细胞TLR配体以及其他细菌产物和代谢产物种类繁多(图1)。
1.2 营养不良
研究显示,营养不良在CLD中具有重要作用。健康人和肝硬化患者之间肠道菌群存在明显差异,而且越来越多的证据表明,肝硬化和肝癌患者之间也存在差异。2016年首次发现HCC和肝硬化患者大肠杆菌的肠道过度生长。粪便微生物多样性是从健康对照到肝硬化都有所下降,但从肝炎到肝硬化早期HCC有所增加,并鉴定出30种微生物标志物。在针对NASH所致肝硬化患者的研究中,与未感染HCC的NASH所致肝硬化相比,HCC患者的拟杆菌和双歧杆菌含量降低,从而导致了HCC患者的细菌含量升高。此外,这些肠道菌群存在相关性。
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图1 微生物组参与肝癌发生的机制
2 微生物群在肝癌发展中的作用
2.1肝细胞癌
迄今为止,尚无临床研究表明特定微生物与针对肠道菌群或微生物诱导的信号通路的发现调节相关。相反,用微生物衍生的MAMP或代谢物治疗小鼠或通过施用右旋糖酐硫酸钠破坏肠屏障,增加了全身LPS水平和肝纤维化,促进小鼠肝癌的形成。来自肠道渗漏的大多数促肿瘤信号发生在诱导性肝癌发生的晚期,如肠道灭菌对晚期HCC形成的强抑制作用所证实,但在早期则仅有轻度的作用。但是,尚未在其他模型中检验肝癌发生早期与晚期的渗漏肠道的相对作用,尚不清楚小鼠模型中的这些发现是否也适用于CLD患者的肝癌发生。
2.2其他肝肿瘤
迄今为止,关于肠道菌群在胆管癌中的作用的数据非常有限,因为胆管直接与肠道相通。先前研究使用高通量16S rRNA测序分析了60例胆管癌患者的肿瘤样本。在胆管组织中观察到了由细菌科饮食菌科,假单胞菌科和草酸杆菌科所主导的独特的组织特异性微生物组。
3 潜在的机制和介质
3.1肿瘤通过MAMP和TLR促进炎症,纤维化和再生
CLD中的肠道渗漏,导致MAMP的高循环水平例如在肝癌发生的多个阶段中的LPS,通过多种机制促进肝脏疾病的进展和肝癌的发生(图1)。细菌易位导致慢性炎症状态,这归因于DEN中的LPS及其受体TLR诱导的肝癌发生,以及高脂饮食诱导的HCC中脂磷壁酸及其受体TLR2,TLR4介导的肝癌发生。除了促成慢性炎症状态外,TLR4还促进了肝星状细胞中肝纤维化的发展,并上调了调节肝星状细胞的上皮调节蛋白的表达。而遗传性TLR4抑制作用可以抑制肝癌发生,通过渗透泵长期注入低剂量LPS会促进小鼠肝癌的发展。TLR2在脂肪肝诱发的HCC中的作用似乎主要由肝星状细胞介导,导致衰老相关表型与继发性胆汁酸脱氧胆酸共同介导。因此,这不仅触发了肿瘤促进炎症反应,而且前列腺素E还通过免疫细胞的免疫抑制作用促进了肝癌的发生。
3.2 通过肠道菌群衍生的代谢物促进肿瘤发展
除了转移MAMP外,营养不良也改变了肠道菌群的代谢途径(图1)。高脂饮食喂养的小鼠发生的主要变化之一是革兰氏阳性细菌的积累,胆汁酸转化能力增强。因此,高脂饮食导致细菌性次生细菌水平升高,当抗生素万古霉素抑制内源性DCA产生时,胆汁酸DCA与DMBA和高脂饮食一起增强肝癌的发生。而DCA的作用之一是使得TLR2在肝星状细胞上的表达增加,共同导致在促肿瘤的SASP中增加TLR2激动剂脂磷壁酸的水平。肠道微生物群依赖胆汁酸代谢的变化控制肝脏肿瘤生长的另一种机制是通过调节CXCL16和CXCL16介导的自然杀伤因子T的在肝部表达。使用抗生素或消胆胺治疗的小鼠中主要表为胆汁酸在上调肝窦内皮细胞中CXC16中发挥关键作用,随后NKT细胞募集。NKT细胞又以CD1d依赖性方式杀死肿瘤细胞。短链脂肪酸代表另一类重要的细菌代谢产物,虽然人们普遍认为短链脂肪酸可以促进健康,但最近的研究表明,高剂量菊粉的饮食会促进肝癌的发展。此外,高TMAO水平与胰岛素抵抗相关,提示胆碱可能会促进NAFLD的发展,并可能导致NASH相关的HCC。目前尚不明确TMAO在NASH和肝癌发生中的作用,需要进一步研究证实。另外,乙醇不仅是肝毒素,而且是已知的致癌物,由肠道菌群不断产生,并在NASH患者中增加。肠道菌群产生的内源性乙醇是否促进CLD的发展有待进一步的研究。
4 微生物组和免疫监视
有实验证据表明,先天性和适应性免疫应答均可以促进肝癌的发生或抑制肿瘤的发展(图2)。即使免疫细胞是免疫监视的关键因素,它们也可能通过增加炎症来驱动CLD中的肝癌发生。另外,最近的研究表明CD8 + T细胞可促进肝脏炎症,从而促进NASH的发展,且在在富马酰乙酰乙酸水解酶敲除小鼠中观察到类似的结果。肝免疫监测是由不同的细胞群体进行的。在不同的饮食和肿瘤模型中,NASH导致亚油酸积聚,可导致特定的活性氧介导的CD4 + T细胞死亡,从而导致肿瘤生长加快。
尽管有许多研究评估了肠道微生物组对肝脏中肝癌的发生和肿瘤生长的影响,但对肠道微生物组如何影响肝免疫监视的了解还很少。越来越多的证据表明,肠道菌群与免疫系统之间存在着重要的联系。肠微生物群不仅调节肠内的局部免疫,这表现为肠系膜淋巴结大小的减少,缺乏生发中心且缺乏生皮的淋巴集结的减少固有层肠淋巴滤泡,但也有全身免疫。因此,肠道微生物组对骨髓生成具有刺激作用,包括巨噬细胞,树突状细胞和嗜中性粒细胞在内的不同髓样细胞也发挥功能。但目前,尚无研究确定肠道微生物组是否在小鼠或患者的HCC免疫治疗中控制抗肿瘤反应。
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图2 微生物对炎症和免疫的调节
5 微生物组作为HCC的筛查工具和治疗靶标
5.1使用微生物组进行HCC筛查和诊断
肠道微生物组可能是早期HCC的理想生物标志物,但大多数HCC患者仍在晚期被确诊。以肠道菌群为目标的生物标记物代表了HCC早期诊断的潜在非侵入性工具。但是,需要对来自不同位置且具有更多潜在疾病的其他患者人群进行验证性研究。针对微生物组预防HCC癌症鉴于微生物组在动物研究中促进CLD和HCC发育的关键作用,人们很容易推测微生物组将代表HCC预防的靶标。小鼠研究表明,晚期阶段的治疗可以有效减少HCC的发生。因此,可以测试针对肠道微生物组进行HCC预防的概念,将其作为高风险肝硬化患者的一级预防措施,或作为肝硬化的二级预防措施。
5.2利用微生物组进行HCC免疫治疗
许多近期研究讨论了肠道菌群在调节免疫检查点抑制剂对治疗反应中的重要作用。免疫抑制剂靶向T细胞(或其配体)表面的免疫调节分子。在肺小细胞肺癌,肾细胞癌或泌尿道上皮癌患者中,抗生素的使用实际上会对反应产生负面影响,接受单克隆抗体治疗之前,之中或之后的常规适应症抗生素治疗患者的无进展生存期和总生存率明显低于接受单克隆抗体治疗的患者,表明对免疫封锁疗法有反应的癌症患者的粪便菌群移植到无菌或抗生素治疗的小鼠中,改善了抗肿瘤作用。然而,肠道细菌与这些发表的研究没有重叠。。
鉴于增多的研究,发现肠道菌群的调节可能代表了当前抗癌治疗方式的一种新颖而重要的辅助手段,其中也可能包括基于非免疫的方法。鉴于患有肝癌和潜在肝硬化的患者通常表现出严重的营养不良,因此很容易推测潜在的肝病可能导致某些患者的免疫治疗失败,肠道微生物组调节可能在肝癌中比其他肿瘤产生更深远的影响。目前,已经开展了许多临床试验,研究直接在癌症患者中操纵肠道菌群的治疗潜力。迄今为止,尚不清楚上述关于肠道微生物组在动物模型以及其他肿瘤类型患者的抗肿瘤免疫反应中的作用的发现是否也适用于HCC患者。
结论
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