编译：胜寒，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
人类肠道是一个复杂的、新陈代谢活跃的微生物生态系统。虽然许多研究侧重于单个微生物分类群对人类健康的影响，但它们的整体代谢潜力尚未得到充分的探索。本文中，研究使用全宏基因组测序(WMGS)和血液代谢组学数据等评估肠道微生物对肠道和宿主系统代谢的影响。
结果发现肠道微生物组与粪便和血液代谢物之间存在多种关联。此外，还确定了一些可能在内脏-全身代谢相互作用中起主导作用的微生物种类和代谢功能。总之，该研究强调了研究微生物代谢潜力的重要性，而不是单单关注分类学寻找治疗和诊断靶点，同时也描述了微生物群落和宿主代谢之间的相互作用。
原名：Interplay between the human gut microbiome and host metabolism
译名：人体肠道菌群与宿主代谢的相互作用
期刊：Nature Communications
IF：11.878
发表时间：2019.11
通讯作者：Tim D. Spector
作者单位：英国伦敦大学国王学院双胞胎研究和遗传流行病学系
对来自TwinsUK登记处的1054名志愿者提供的粪便样本进行了WMGS，其中有1004名通过了质量控制，平均每个样本有3900万个微生物读数。在样本中发现了14门，24纲，37目，74科，182属，580种。2.7%的样本中均含有一个物种，12%的物种是样本特异性的（图1）。微生物代谢检测确定了434个非冗余途径，这些途径在大多数样本中都存在。12%的途径存在于所有样本中，只有2%是样本特异性的(图1)。与它们的分类组成相比，微生物代谢途径在个体间广泛共享。事实上，从WMGS数据中发现了多个已知物种，还有大量未分类的物种参与到丰富每个微生物代谢途径中。
粪便代谢组和WMGS数据均来自于相同的粪便样本。在超过50个样本上测量了713个注释代谢物，并在分类和功能水平上测试了它们与肠道微生物组的相关性。该实验使用了PopPAnTe，它是利用方差分量框架和每对个体之间的期望亲缘关系矩阵来模拟样本之间的相似性。样本的性别和年龄作为协变量（图2）。正如所料，肠道菌群的组成及其代谢功能都与粪便的代谢物含量密切相关。在5%的错误发现率(FDR)下，作者发现了16133种与微生物代谢途径的关联，2493种与微生物种类的关联。其中，99.7%的代谢途径与95%的粪便代谢物显著相关，而90%的物种与82%的粪便代谢物显著相关（图2）。作者观察到48%和51%的粪便代谢物分别与微生物代谢途径和物种呈正相关。粪便中的B族维生素与物种和代谢途径均有很强的相关性，其中核黄素(维生素B2)、烟酸盐(维生素B3)、泛酸盐(维生素B5)、吡啶醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)均与9-27个物种和48-155种微生物途径相关。最后，作者也在粪便维生素E和物种与途径之间观察到16种关联。
利用WMGS数据对859名个体进行了血液代谢分析。粪便和血液样本平均相隔0.9年，其中41%在一周内采集，91%在两年内采集。对被测代谢物的个体内相关分析表明，相隔2年的样本之间具有良好的相关性。作者进一步观察到，代谢组学的稳定性可以持续更长的时间，这与之前的文献一致，表明人类的代谢谱可以保存长达7年。在超过50个人中测量了673个注释代谢物(包括369个也在粪便中测量的代谢物)，并在本研究中使用。在FDR为5%的情况下，作者确定了与微生物代谢途径和254种微生物种类的2030个关联，其中分别有44%和43%为阳性（图2）。特别的是，86%和34%的微生物代谢途径和物种分别与33%和24%的血液代谢物相关，共有309种独特的血液代谢物(46%)与微生物组相关。与血液代谢物关联最显著的是嗜酸乳杆菌和发酵乳杆菌。代谢物癸二酸盐的与微生物组相关的种类最多(11种)，其次是酒石酸盐(9种)、苯乙酰谷氨酰胺(8种)和对甲酚硫酸盐(6种)。平均每个血液代谢物与两个物种(118个物种与一个代谢物相关)和10个代谢途径(93个途径与一个代谢物相关)相关。四种血液代谢物与100多种微生物代谢途径相关。总的来说，作者发现粪便、血液代谢物和微生物代谢途径之间的联系是微生物种类的7倍。在大量物种中发现的代谢途径具有更强的影响，每个途径的物种数量与该途径与粪便和血液代谢物之间的关联数量呈显著正相关。研究结果证实了肠道微生物组和粪便代谢组之间广泛的联系，并延伸到系统代谢组。在5%的FDR条件下，作者发现了360个与679个粪便代谢和222个血液代谢物相关的微生物代谢途径，以及233个与582个粪便代谢和160个血液代谢物相关的微生物物种。收集样本时的年龄对粪便和血液代谢物以及微生物代谢途径和物种之间已确定的重要关联的数量几乎没有影响。类似地，作者在一小部分研究样本中发现药物摄入似乎对宏基因组与粪便和血液代谢物之间的显著相关性的影响最小。值得注意的是，在粪便和血液中，大多数代谢途径都与其功能无关的代谢物有关。事实上，在4891个独特的粪便代谢途径关联中(20%)只有999个，在419个独特的血液代谢途径关联中(44%)只有186个，分别与155个粪便代谢和42个血液代谢物有关联。大多数与粪便中一种或多种代谢物相关的微生物代谢途径(85%)也与血液中一种或多种代谢物相关。相反，大多数微生物种类只与粪便代谢物有关。尽管如此，仍有31%的物种同时与粪便和血液代谢物有关，这表明该亚群对宿主的系统代谢有重要影响。其中，与同一物种相关的粪便血代谢物4861对，与同一代谢途径相关的粪便血代谢物108565对。在这些关联中，有152对在粪便和血液中含有完全相同的代谢物。在粪便和血液中发现的癸二酸盐、苏糖酸盐和对甲酚硫酸盐都显示出与途径和物种的关联。 作者进一步研究了粪便与血液共关联的代谢物，以确定所观察到的关联是否在同一物种或途径上随机巧合，或者它们是否暗示了肠道和系统环境之间的相互作用。通过模拟，作者研究了微生物群参与粪便和血液代谢物之间互作的可能性。作者假设，如果该物种(或代谢途径)参与了粪便和血液代谢物之间的互作，那么在存在该物种(或代谢途径)的个体中，这些代谢途径的相关性将比其他样本更强。当检测物种(或代谢途径)时，粪便中共相关的血液代谢物对之间的相关性明显更高。这些结果表明，至少一些观察到的粪便和血液代谢物的关联可能不会随机地在同一物种(或途径)上重合。
血中有大量显著相关的粪代谢物，其中丙氨酸p值最高。所有这些关联都涉及产甲烷菌，它是人类肠道中主要的太古代细菌，在该研究的宏基因组样本中占62%。在氧化条件下，由维生素C产生。在血液和粪便中，苏氨酸也与两个与甲烷生成相关的微生物途径有关:辅酶因子420生物合成和H2和CO2的甲烷生成，在该研究的样本中，产甲烷菌参与了这两个途径的样本约有47个。尽管产甲烷菌和其他产甲烷微生物在人类健康中的作用尚不清楚，但几项研究表明其消耗与肥胖有关。作者发现它与内脏脂肪的百分比呈显著负相关。作者还观察到，血糖酸盐与三种肥胖指标(BMI)、全身脂肪和内脏脂肪的百分比之间存在显著的负相关，而粪便糖酸盐与任何一种肥胖指标之间均不相关。
总之，该研究结果表明肠道微生物群和宿主之间存在着强烈的相互作用。作者总结了这两种代谢相互作用的四种潜在机制(图3)。
图3 肠道微生物组、粪便代谢和血液代谢相互作用的潜在机制
1. 这种相互作用可能是由微生物组的代谢活动引起的。
2. 肠道菌群可以通过影响其完整性来介导代谢物通过肠道屏障的转移，如血液和粪便中涉及同一物种和代谢物的关联(表1)。事实上，这些关联显示出相反的作用方向，这表明微生物可能调节宿主对代谢物的吸收，而不是其生物利用度。
3. 肠道内宿主代谢物的分泌可能影响微生物的生长。
4. 宿主肠道微生物群落的相互作用也可以由非代谢的相互作用触发，包括微生物分泌肽或直接的细胞间相互作用，这在本研究中还没有涉及。
表1 粪便和血液中微生物种类与同一代谢物之间的联系
该研究提示我们，未来通过调节肠道菌群来改善宿主健康的治疗，应该以功能相关的微生物群落为目标，而不是单一的有机体。此外，这项研究中将有助于确定能够调节代谢产物和物种丰度的潜在生物标志物，并提供了潜在的研究肠道微生物代谢功能的方法。
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