大鼠动脉粥样硬化模型构建原理

大鼠已被广泛用于生理和代谢研究。 除了小型啮齿动物的共同优势外,与小型小鼠相比,侵入性方法和样品收集在大鼠中更容易进行。

没有基因操作的大鼠模型:1939年,Anitschkow报道,饮食操纵既不会导致大鼠高胆固醇血症,也不会导致动脉粥样硬化。直到1950年代,研究表明,长期食用用含有胆酸盐,硫脲嘧啶和高水平脂肪和胆固醇的致动脉粥样硬化饮食,可能导致大鼠动脉粥样硬化进展和心肌梗塞,并伴有体重减轻和高死亡率。使用胆碱缺乏的饮食长达216天,只会导致冠状动脉内膜脂质沉积和内皮增生,类似于人类动脉粥样硬化早期病变。长期使用Thomas-Hartroft饮食(40%黄油、5%胆固醇和胆酸盐)对实验大鼠动脉粥样硬化病变的早期改变是必要的。

几种肥胖大鼠品系会出现高胰岛素血症,高脂血症以及血管和心肌功能障碍,特别是Zucker糖尿病脂肪(ZDF)大鼠和JCR:LA-cp品系。然而,观察到的心脏功能障碍似乎与动脉粥样硬化无关,而与ZDF品系的2型糖尿病的微血管并发症有关。JCR:LA-cp模型模拟代谢综合征患者糖尿病前期状态的临床前特征。

大鼠在动脉粥样硬化研究中的局限性:关于载脂蛋白的来源和内源性胆固醇的合成,大鼠和人类之间存在许多差异。大鼠肝脏胆固醇合成能力强。然而,在人类和其他物种(包括仓鼠和豚鼠)的肝外组织中合成了大量的TC。大鼠胚胎干细胞的操纵困难和非人类类脂蛋白代谢给大鼠在研究动脉粥样硬化和评估药物学方法方面的应用提出了挑战。

新兴的apoE-/-和Ldlr-/-大鼠模型:正如Sithu报道的那样,在日常饮食条件下,12周龄的Ldlr-/-大鼠的TC(约250 mg / dL)和TG含量(约150 mg / dL)增加,而apoB-100 / apoB- 比WT大鼠高48倍。即使在60周龄的大鼠中,也没有观察到明显的主动脉形成。高脂饮食(42%脂肪)诱导34-52周是主动脉病变形成的必要条件。对于apoE-/-大鼠,喂食Paigen饮食12周或HFHC饮食20周,apoE-/-大鼠可发展为高胆固醇血症,VLDL分数和apoB-48水平显著升高。然而,仅能观察到小的病变,约占整个主动脉的2.5%。当HFHC饮食延长至64周时,apoE-/-会发展为中度病变和动脉粥样斑块。建立了Ldlr / apoE dKO大鼠。 进食普通食物48周后,在腹主动脉中观察到明显的动脉粥样硬化斑块,脂质沉积增加。一项系统的比较显示,apoE-/-,Ldlr-/-和dKO大鼠在整个主动脉的动脉粥样硬化负荷方面没有差异。长期(64周)后,仅在dKO大鼠上观察到较大的病变(占总面积的30%)。对于动脉粥样硬化病变的形成,与小鼠相比,apoE-/-,Ldlr-/-和dKO大鼠需要更长的时间和更密集的HFHC饮食。像apoE-/-或Ldlr-/-小鼠这样的新型基因敲除大鼠模型能否在相对较短的时间内令人满意地引发动脉粥样硬化特征,仍需进一步研究。

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