肝癌再现新三联方案：免疫+靶向+放疗，高效低毒开辟联合治疗新思路
众所周知，目前只有少数患者受益于免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗。PD-1/PD-L1抑制剂的联合疗法正在开展多项研究，其中以联合抗血管生成治疗最为常见。除了PD-1/PD-L1阻断联合靶向血管生成治疗外，越来越多的证据支持放疗增强肿瘤免疫的作用。一项前瞻性试验显示，在晚期HCC中，Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗治疗的ORR高达31%，且只有11%的患者发生3/4级治疗相关的不良事件。
迄今为止，放疗、免疫或抗血管生成疗法任何两种治疗方法的联合，已显示出治疗潜力，因此，将肿瘤免疫治疗、抗血管生成治疗和放射治疗结合起来的三联疗法为癌症的治疗提供了一种新颖而有趣的治疗策略。本研究旨在探讨PD-1/PD-L1抑制剂联合姑息性放疗和抗血管生成靶向药治疗巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期肝细胞癌(HCC)的安全性和临床结果。
这是一项回顾性研究，共纳入16例BCLC C期HCC患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂加放疗和抗血管生成治疗。患者中位年龄51.5岁，男性居多(87.5%)。在基线时，ECOG评分为0、1和2的患者分别为6.3%、62.5%和31.3%；56.3%的患者AFP水平≥400 ng/mL；81.3%的患者为Child-Pugh A级，18.8%为B级；HBV感染13例(81.3%)；门静脉侵犯和肝外扩散患者比例分别为50.0%和75.0%。
大多数患者接受卡瑞利珠单抗治疗(n=5)。其他PD-1/PD-L1抑制剂包括信迪利单抗 (n=3)、替雷利珠单抗 (n=2)、帕博利珠单抗 (n=1)、纳武利尤单抗 (n=1)、特瑞普利单抗 (n=1)和阿替利珠单抗 (n=1)。2例患者接受序贯免疫治疗。所有患者均同时接受抗血管生成药物联合治疗，包括仑伐替尼(n=4)、索拉非尼 (n=1)、瑞戈非尼(n=1)、阿帕替尼 (n=1)、贝伐单抗(n=1)和序贯治疗(n=8)。大多数患者在肝脏(8例)接受放疗，其次是骨(5例)、脑(1例)、下腔静脉肿瘤血栓(1例)和腰椎软组织(1例)。
研究结果显示，15例患者可进行疗效评价。根据RECIST 1.1标准评估，6例患者达到部分缓解（PR），7例患者疾病稳定（SD），没有患者出现完全缓解（CR），因此，整体ORR和DCR分别为40.0% (95% CI 16.3% 67.7%)和86.7% (95% CI 59.5% 98.3%)。5例患者(83.3%)在末次随访时仍保持持续缓解，中位DOR暂未达到。值得注意的是，接受肝脏定向放疗的患者(8例中4例，50%)的PR高于接受非肝脏定向放疗的患者(7例中2例，28.6%)。
患者的中位OS为637天，6个月和12个月的预估生存率分别为92.3%和75.5%。此外，中位PFS为140天。
在接受肝定向放疗的患者，1例患者死亡。中位OS为637天，12个月生存率为100%。非肝定向放疗患者中有3例死亡(n=8)，中位OS为208天，12个月生存率为50% (P=0.051)。此外，接受肝定向放疗的中位PFS为259天，而非肝定向放疗的中位PFS为103天(P=0.236)。
在安全性方面，4例(25%)患者发生3/4级治疗相关不良反应（TRAE），包括皮疹、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高和胃肠道出血。总的来说，没有因不良反应而减少辐射剂量。1例(6.3%)患者因输注相关反应而停止免疫治疗(卡瑞利珠单抗)。
研究讨论
据研究人员所知，这是第一个将PD-1/PD-L1抑制剂、姑息性放疗和抗血管生成治疗联合用于预后较差的BCLC C期HCC的研究。初步研究结果显示，三联疗法在这一患者群体中是安全的。姑息性放疗可以增强PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向血管生成剂的抗肿瘤活性，而没有意外的毒性。
越来越多的证据表明，同时放射治疗加上免疫检查点封锁对癌症患者是安全可行的。然而，对于同时接受PD-1/PD-L1抑制剂和靶向治疗的患者，联合放射治疗是否可以安全实施尚不清楚。值得注意的是，三联疗法在这一人群中的安全性与之前两药联合治疗的研究报告相似，只有25%的患者毒性达到3级或4级，没有治疗相关的死亡。
本项研究中40%的ORR是有希望的。在CheckMate- 040和Keynote-224研究中，抗PD-1治疗在晚期HCC患者中的ORR为15~20%；根据RECIST 1.1标准，IMbrave150试验中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR为27.3%；仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的ORR为36%；RESCUE试验结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的ORR为22.5~34.3%。值得注意的是，本研究中纳入了BCLC C期的HCC，且肿瘤负荷较大(门静脉浸润和/或肝外扩散)，基线特征较差。此外，应答者的抗肿瘤活性是持久的，这导致了良好的生存结果，中位OS为637天。
综上所述，放疗未明显增加PD-1/PD-L1抑制剂和抗血管生成药物引起的副作用的发生。三联疗法在BCLC C期HCC中是安全可行的。我们的研究为开展一项前瞻性试验提供了理论基础，以测试晚期HCC在检查点抑制剂的基础上再加放疗和靶向血管生成治疗的优效性。未来的研究可能会关注每种治疗方法的更有效计划和最佳组合，以提高难治性肝癌的疗效。
参考资料
Reference
Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors Combined With Palliative Radiotherapy and Anti-Angiogenic Therapy in Advanced Hepatocellular Carcinoma
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