Strecker反应及其应用
早在1850年，德国化学家Adolph Strecker(1822—1871)在研究乳酸合成时，尝试了用氨水作碱来促进氢氰酸对乙醛的加成反应以制备α-羟基腈，再用酸水解制备乳酸，但意外得到丙氨酸(德语 Alanin)(式1)。这一发现成了首次人工合成α-氨基酸的案例，比从自然界中分离得到丙氨酸还要早很多年，具有里程碑式的意义。随后，人们发现该反应不但具有普遍性，而且极具合成价值，便将通过醛/酮、胺和氰基化试剂三组分反应合成α-氨基腈的反应命名为Strecker(斯特雷克)反应(式 2)。
Strecker反应的发现 (“一锅”三组分反应)：
Strecker反应通式：
最初的Strecker反应是一个三组分反应，具有操作简单、快捷高效等优点。其中胺可以是氨、伯胺和仲胺。在实际应用中，为了提高反应产率或反应立体选择性，往往先将醛/酮与胺缩合制得亚胺后再与氰基化试剂反应。根据反应需要，可以选用合适的胺来合成亚胺，常用的非手性胺有苯胺、苄基胺、BocNH2、对甲苯磺酰胺，手性胺包括2-苯乙胺、叔丁基亚磺酰胺、对甲苯亚磺酰胺、α-氨基醇等。不同胺衍生得到的亚胺由于氮上所连基团电性和立体效应不同，活性和立体选择性有很大差异，适用条件也不尽相同；与氮相连的基团应选容易脱除者为佳。当利用手性胺衍生的亚胺作为底物，可以实现α-氨基腈的不对称合成。另外，亚胺除了用醛/酮和胺缩合制得，还可以通过其它途径合成，如腈经过部分还原或α-氨基砜在碱性条件下均可转化为亚胺。
用于Strecker反应的氰基化试剂主要有氢氰酸(HCN)、氰化钠(NaCN)、三甲基硅腈(TMSCN)、乙酰腈(AcCN)、氰甲酸酯(CNCO2R)、丙酮氰醇[Me2C(CN)OH]等；各
种试剂适用的反应条件不同。氢氰酸由于沸点低，毒性大，使用不便而较少被直接使用。氰化钠在工业上使用较多，其是水溶性的特点适用于相转移催化体系。三甲基硅腈一般限于实验室小规模使用，一般通过加Lewis碱活化。乙酰腈和氰甲酸酯活性较低，也可通过Lewis碱活化。丙酮氰醇一般在碱性条件下发生分解释放出氰根，副产物为丙酮。注意：氰基化试剂毒性较大，使用时应注意防护。含氰化物的反应废弃物需要妥善处理。
除结构对称的酮(R2C=O)外，由其它醛、酮通过Strecker反应得到的α-氨基腈都具有手性。不对称Strecker反应是合成手性氨基酸的重要方法。实现不对称Strecker反应主要有两种策略：使用光学纯的手性亚胺底物或者使用手性催化剂。前者为手性底物诱导策略，可分为两种情况：
(1)由非手性醛或酮与手性胺反应制备手性亚胺。
例如Sarges小组利用手性亚胺的非对映选择性Strecker反应合成手性螺环乙内酰脲，其中在Strecker反应步骤中，非对映异构体纯的氨基腈在反应中结晶析出 (式 3)。
(2)由手性醛或酮与非手性胺反应制备手性亚胺。
如式 4所示，Griengl小组用氰醇酶催化醛的氰化得到对映纯的α-羟基腈，经硅试剂保护羟基，还原氰基得到手性醛，再进行Strecker反应得到α-氨基腈，进一步衍生得到了两种光学纯的鞘氨醇(sphingosine)。
不对称催化Strecker反应更具有原子经济性，近年来也取得了重要进展。所用手性催化剂包括有机小分子催化剂和金属配合物催化剂。手性小分子催化剂包括叔胺、胍、叔胺氧化物、手性磷酸、脲/硫脲、手性季铵盐等。如式 5所示，冯小明小组用手性双氮氧催化剂实现了酮亚胺的不对称催化Strecker反应。
手性金属配合物催化剂包括铝、锆、钛、钆等金属与各种手性配体的配合物。如Shibasaki小组报道了钆催化的不对称Strecker反应 (式 6)，并以该方法为关键步骤合成了药物(S)-sorbinil (式 7)。
关于不对称Strecker反应的催化机理，基本都是通过底物和催化剂之间的作用使得反应物在被活化的同时还被控制在一个良好的手性环境中，使得氰基对亚胺的Re面和Si面的亲核进攻具有明显的能量差异，促使高对映选择性地生成高光学活性的α-氨基腈产物。酸或碱都可以催化Strecker反应。另外，酸碱双活化策略也已见诸报道，催化效率更高。
相比于醛亚胺的不对称氰基化反应，酮亚胺的反应难度更大，是合成季碳氨基酸的有效方法。冯小明小组利用辛可宁/联苯酚/Ti(Ⅳ)组合催化剂体系，发展了一个双功能钛催化剂体系，可同时适用于醛亚胺和酮亚胺的不对称Strecker反应(式 8)。
Strecker 反应在有机合成中的应用
Jacobsen小组通过有机小分子催化不对称Strecker反应，在克级规模合成了高光学纯的非天然手性氨基酸如叔亮氨酸。反应以N-二苯甲基亚胺为底物，氰化钾为氰源，(S)-叔亮氨酸衍生的硫脲为催化剂(0.5 mol%)，在零度反应4~8 h即可高收率和高对映选择性地得到α-氨基腈。将产物在酸性条件下水解，经Boc保护氨基和一次重结晶便可以较好的收率得到几乎光学纯的手性氨基酸，整个过程无需柱色谱分离。利用(S)-叔亮氨酸衍生的硫脲催化剂可制备(R)-叔亮氨酸(式 9)。
α-氨基腈在银盐、铜盐或酸存在下，或在热解条件下均可以脱去氰基，转化为高活性的亚胺离子(式 10)，然后与各种亲核试剂(如硼氢化钠、有机金属试剂等)反应合成各种胺类产物，也可以经过异构化得到烯胺中间体或经水解得到醛或酮。在多步合成中，羰基还可以通过转化为α-氨基腈被保护起来，后期又可被分解，重新释放出羰基。
另外，α-位有氢的α-氨基腈可用强碱脱去质子得到相应的α-氨基腈碳负离子(式 11)，它可以与各种亲电试剂如醛、环氧化合物、α,β-不饱和羰基化合物发生反应得到一个新的α-氨基腈。该策略相当于羰基极性反转(umpolung)策略，即将亲电的醛羰基变为亲核的酰基负离子。
Enders小组结合上述两种策略实现了α-氨基酰基对α,β-不饱和酯的不对称Michael加成反应，获得了较高的收率和好的对映选择性(式 12)。
除此之外，α-氨基腈在合成上还有很多其它用途，比如它可以被氢化铝锂还原为1,2-二胺类化合物。
Reissert(赖塞尔特)反应：与Strecker反应类似的另一个人名反应是Reissert反应。该反应由喹啉类化合物、酰氯、氰基化试剂(如氰化钾)三组分反应合成喹啉骨架的α-氨基腈。反应机理如下：喹啉与酰卤先反应得到N-酰基季铵盐，此时喹啉中碳氮双键被活化，极易接受氰基的亲核进攻得到1-酰基-2-氰基-1,2-二氢喹啉衍生物(Reissert化合物)。该产物经水解可得到醛、喹啉-2-甲酸和氨(式 13)。催化不对称Reissert反应也已见诸报道。