早读 | 使用双膦酸盐类药物及地舒单抗，这些知识必须牢记！
双膦酸盐类药物和地舒单抗是主要的骨改良药物，其可抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，减少骨丢失，提高骨密度，进而减少骨转移引起的骨相关事件（SREs）的发生，临床可用于治疗转移性骨病、骨质疏松等疾病。
双膦酸盐类药物目前根据上市时间或作用强度，可分为3代，第三代双膦酸盐类药物延长了侧链，药物活性进一步增强，如加入饱和羟链的伊班膦酸钠和环状结构的唑来膦酸，其中唑来膦酸对肿瘤细胞和破骨细胞均有促进凋亡、抑制增殖的作用。
地舒单抗为一种完全人源化单克隆抗体（免疫球蛋白G2单抗），可特异性地与靶向核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）相结合，而干扰RANKL蛋白活化，抑制破骨细胞形成和活化。
骨改良药物的不良反应主要包括颌骨坏死、低钙血症、流感样症状和肾不良反应等。
（一）流感样症状
流感样症状相对其他不良反应发生率高，但多为一过性，且通过对症处理可明显缓解，必要时可予以预防用药。双膦酸盐类药物多出现在使用含氮类药物中，其通过抑制甲羟戊酸途径促使炎症反应代谢产物积累，激活T细胞产生致炎细胞因子，进而致急性期反应（流感样症状），呈剂量依赖性，发生率由高到低依次为唑来膦酸、帕米膦酸二钠和伊班膦酸钠。
骨改良药物引起的流感样症状多发生于首次注射3d内，一般持续时间＜72h。症状多为轻至中度，如发热、疲乏、寒战及关节或肌肉疼痛等。双膦酸盐类药物如唑来膦酸、伊班膦酸，其引起的流感样症状在初始用药的第24-48h达高峰，3d后逐渐缓解。
流感样症状通过对症处理多可明显缓解，一般情况下无需预防性用药。对体温＜38.5℃的发热者，可采用物理降温；对体温≥38.5℃者，建议给予解热镇痛药物及补液等对症支持治疗；《骨改良药物安全性管理专家共识》（2021年）中指出，对持续高热者，可考虑联合地塞米松等糖皮质激素治疗。
（二）药物性颌骨坏死
药物性颌骨坏死是一种因治疗颌骨以外的疾病需使用双膦酸盐类药物或其他靶向药物后，而发生的严重颌骨坏死并发症，其是骨改良药物较严重的并发症，发生率为1-9%，较低但可预防。
药物性颌骨坏死的危险因素可分为全身和局部危险因素，其中全身性的危险因素包括恶性肿瘤、全身放化疗、大剂量长疗程使用双膦酸盐类药物、类固醇激素的使用、抗血管生成药物的使用、合并糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒和营养状况差等；局部危险因素包括牙科手术史（拔牙等）、口腔炎症、感染、口腔卫生不良等。双膦酸盐类药物发生颌骨坏死的风险由高到低依次为唑来膦酸、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠。
药物性颌骨坏死多发生于下颌骨（约2/3以上），约1/4发生于上颌骨，也可上下颌骨同时累及。有研究显示，上颌骨药物性颌骨坏死病变会更严重。
来源于参考文献
①骨改良药物治疗前口腔评估
全面进行口腔检查，并在用药后尽可能减少有创牙科操作；建议在骨改良药物治疗前完成拔牙等口腔操作，拔牙后应等待至少4-6周，待骨质基本愈合后，再使用骨改良药物。
②骨改良药物治疗中颌骨坏死的预防措施
根据评估结果，制定并实施牙科护理，随访频率为前2年每3个月1次，后每年2次；尽早处理药物相关性颌骨坏死的风险因素，包括口腔健康状况差、侵入性牙科手术、不合适义齿、控制不佳的糖尿病和吸烟；做好自身的口腔护理。
③骨改良药物治疗中口腔治疗的措施建议
以去除感染灶为目的的治疗，建议采用非创伤性牙科治疗（如牙体充填、根管治疗）；强烈建议非创伤性的牙周治疗，定期牙周治疗可改善口腔环境；若在使用骨改良药物治疗过程中需接受拔牙或其他口腔科手术，应考虑暂停骨改良药物，且使用抗菌药物，拔牙时采用微创拔牙技术等；骨改良药物停药后，仍可能发生颌骨坏死，应口腔定期随访。
（三）肾损伤
骨改良药物可直接或间接引起不同程度的肾损伤，多为急性肾损伤，包括急性间质性肾炎、急性肾小管坏死和肾小球病变等。急性肾损伤为不超过3个月的肾脏结构和功能的异常，常表现为肾功能在48h内急剧下降，诊断标准为至少2次血肌酐升高的绝对值＞0.3mg/dl。临床表现轻重不一，早期可无明显临床症状，尿常规检查可发现蛋白尿和（或）管型尿，严重者可发生氮质血症、肾功能减退，甚至出现急性肾衰和尿毒症等。轻度肾不良反应多为可逆性损伤，严重者为永久性损伤。
肾脏不良反应一般发生于骨改良药物开始治疗后4.7-5.4个月时，发生风险随输注速度的加快和剂量的增加而增加，发生的危险因素主要包括年龄＞65岁、合并使用肾损伤药物（如非甾体类抗炎药物NSAIDs、顺铂）、多发性骨髓瘤者、合并糖尿病或高血压等。肾小球滤过率＜60ml/min时，发生急性肾功能不全的风险增加。
骨改良药物引起的肾损伤是可预防的。每次用药前进行评估，包括肾功能和有无肾脏相关基础性疾病；连续几次评估无异常可适当延长评估间期；药物治疗期间，应密切监测尿常规和肾功能等。此外，适当延长输注时间，必要时调骨改良药物的剂量，同时及时予以对症处理，可降低肾脏不良反应的发生率。
双膦酸盐类药物引起的急性肾损伤通过治疗多数是可逆转的，少部分者可能转为慢性肾病，故使用双膦酸盐类药物时，应避免联用有肾相关损害的药物，并定期监测尿常规和肾功能。
轻中度肾功能不全者（肌酐清除率为30-80ml/min），可根据血清肌酐清除率调唑来膦酸剂量，使用帕米膦酸无需整剂量，但建议输注时间应＞4h；严重肾功能不全者（肌酐清除率＜30ml/min），不推荐静脉输注帕米膦酸或唑来膦酸，伊班膦酸需减量至2mg，每3-4周1次，且每次输注时间应＞1h。
来源于参考文献
地舒单抗不经肾代谢，当出现肾功能下降时，应分析排查其他原因，无需立即调地舒单抗的剂量。
另外，当发生骨改良药物相关的急性肾损伤时，若调整用药方案2周后肾功能相关指标仍未恢复者（除肌酐清除率下降外，还包括持续性蛋白尿或24 h尿蛋白定量＞1g），提示已存在一定程度的肾损伤，应尽早进行干预并治疗。
（四）低钙血症
低钙血症为血清总钙<2.12mmol/L或钙离子水平＜1.33mmol/L。骨改良药物低钙血症的发生率有差异，为1-39%。
来源于参考文献
临床表现：
1）心血管系统急性表现为QTc间期延长、2:1房室传导阻滞或二度以上房室传导阻滞、低血压、心肌病、心脏衰竭；
2）呼吸系统急性表现为喉喘鸣、支气管痉挛；
3）神经系统急性表现为癫痫发作、感觉异常（口周和四肢）、手足抽搐、昏迷，慢性表现为椎体外系反应（Fahr综合征）、假性脑瘤、神经精神症状（焦虑、抑郁、双相障碍）；
4）眼科慢性表现为白内障、角膜钙化、视神经乳头水肿；
5）牙科慢性表现为牙形态改变、牙釉质发育不全；
6）皮肤慢性表现为脱发、干皮病。部分轻度低钙血症者可无明显临床表现。
骨改良药物治疗期间，尤其是初始治疗阶段，应定期监测电解质水平，定期复查心电图。因地舒单抗引起的低钙血症发生率相对较高，且可能致较严重的低钙血症，甚至危及生命，故在地舒单抗治疗期间，应密切监测血钙水平，尤其是初始治疗数周内，同时给予补充钙、镁和维生素D。
低钙血症的主要治疗目标为纠正低钙，控制症状，避免严重并发症的发生。因此，建议接受骨改良药物治疗者（除了出现高钙血症者）每天至少补充钙（500mg）和维生素D（400 IU），并定期监测血清钙或钙离子含量。
低钙血症者禁用地舒单抗。低钙血症者慎用双膦酸盐类药物。
参考文献：
1骨改良药物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志,2021, 43(6):622-628
2氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(1):64-70
3原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2017,10(5):413-431
4地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2020,13(6):499-505
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