Gravesorbitopathy（GO），是 Graves 病（GD）最常见的甲状腺外表现，发生在 25% ~ 30% 的 GD 患者中，是一种器官特异性自身免疫性疾病，其伴随的一系列症状对患者的躯体健康及心理健康造成了难以评估的危害，严重影响患者生活质量。GO 目前可用的治疗方法有激素冲击，眼眶照射和免疫调节剂，但均不能预防 GO 的远期影响，并可能带来严重的副作用。因此，识别使 GD 患者发展为 GO 的危险因素，并个体化制定诊疗方案，可以显著提高这些患者的生活质量。目前公认与 GO 的发生和发展相关且可改变的危险因素包括吸烟、放射性碘治疗和甲状腺功能紊乱。但新近的研究显示高胆固醇血症可能是 GO 潜在危险因素，他汀类药物可降低新诊断的 Graves 病患者的眼病风险。已有许多学者对 Graves 病患者的 GO 患病风险与他汀类药物的关系进行研究。在近期一项横断面研究中 [1]，发现 GO 的发生与总胆固醇和 LDL-胆固醇之间存在相关性。此外，该研究还发现，未经治疗的 GO 患者的临床活动评分与血脂之间存在相关性。另外，Reynolds 等人 [2]，对 2013 年 1 月至 2015 年 8 月期间在凯洛格医院确诊为 GO 和限制性斜视的 30 例患者进行回顾性研究，其中 12 例患者在确诊为 GO 之前已服用不同种类他汀类药物至少 1 年，结果显示这些患者进行眼眶减压和斜视手术的平均次数明显低于其他患者。在 GO 相关研究中，Koch 等人 [3] 的研究提示他汀类药物可能通过上调 TH2 细胞和调节性 T 细胞将主要的促炎性 T 细胞反应转变为消炎性 T 细胞反应。同样，他汀类药物可能能够将特定疾病的促炎性 T 细胞从疾病部位转移到血液中，从而实现临床炎症的缓解。Stein 等人 [4]，对美国 2001 年 ~ 2009 年新诊断为 GD 的 8404 名美国成年人，通过使用多变量 Cox 回归来确定发展为 GO 的危险。在对潜在的混杂因素进行调整后，发现甲状腺切除术（HR 0.26）和他汀类药物的使用（HR 0.60）与 GO 发生的危险性降低相关。且该研究没有发现非他汀类降低胆固醇药物或 COX-２抑制剂的使用与 GO 的发生明显相关。同样的，近日瑞典学者 [5] 对 2005 年 ~ 2018 年间居住在瑞典，新诊断的年龄 ≥ 18 岁（n = 34894）的 GD 患者进行探索。利用 COX 回归，比较他汀类药物使用者（n = 5574）和非他汀使用者 (使用其他降脂药物，n = 34409）的 GO 发生率。该研究发现他汀类药物使用者的 GO 发生率显著低于非使用者，且对男性具有更强的保护作用。此外，结果显示除他汀类药物外，其他的调脂药物没有表现出类似的保护作用，他汀类药物与另一种降脂药联合使用的情况下也没有产生更好的效果。(1). 高胆固醇血症与其发生及活动程度相关：近期，在一项 GD 患者的横断面研究中发现，GO 的发生与总胆固醇和 LDL-胆固醇之间存在相关性，提示胆固醇本身在 GO 的发展中具有作用。(2). 他汀类药物具有独立于降胆固醇的抗炎作用: 在 GO 患者中，迄今已有多项研究证实，他汀类降脂药具有独立于降低胆固醇水平的抗炎作用。Stein 的研究表明，他汀类药物具有有益的抗炎作用，但非他汀类降低胆固醇的药物则没有发现这种作用。这一发现使作者得出他汀类药物的多效抗炎作用是对 GO 患者产生保护作用的原因。(3). 他汀类药物可能的免疫调节特性：类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，与 GD 具有一些相同的发病机制和危险因素。最近的系统综述和对 15 项随机对照临床试验 [6] 的荟萃分析结果强烈表明，他汀类药物在自身免疫性疾病中的有益疗效，提示其可能使同为自身免疫性疾病的 Graves 患者获益，但尚缺乏相关临床研究证据。(4). 他汀类药物可能减少脂肪发生：在美国学者研究中，其他抗炎药（例如 COX-2 抑制剂）并未降低 GO 的危害。这表明，除了减少炎症之外，可能还有其他的机制在发挥作用。脂肪发生是 GO 的致病过程主要的原因之一。在对 3T3-L1 前脂肪细胞和人类眼眶成纤维细胞的实验中 [7]，有研究小组表明辛伐他汀对早期和晚期脂肪形成基因的 mRNA 表达具有非常强的抑制作用，从而导致成熟脂肪细胞数量减少。因此减少脂肪发生可能也是其一机制。当前，他汀类药物的临床应用非常广泛，且其安全性已得到验证。因此我们也许可以在有高脂血症的 Graves 病患者中积极使用他汀类药物进行降脂治疗。对于新近诊断为 GD 的患者，他汀类药物有望作为一种能够长期安全使用的药物，以有效预防和延缓 GO 的发生和进展。期望未来可以有更多的临床研究，以进一步验证他汀类药物是否降低新诊断 Graves 病患者发生眼病的风险。
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参考文献
1. Sabini, E., et al., High serum cholesterol is a novel risk factor for graves' orbitopathy: results of a cross-sectional study. Thyroid, 2018. 28(3): p. 386-394.
2. Reynolds, A.L., M.A. Del Monte, and S.M. Archer, The effect of oral statin therapy on strabismus in patients with thyroid eye disease. Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus, 2018. 22(5): p. 340-343.
3. Koch, C.A., S. Krabbe, and B. Hehmke, Statins, metformin, proprotein-convertase-subtilisin-kexin type-9 (PCSK9) inhibitors and sex hormones: Immunomodulatory properties? Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 2018. 19(4): p. 363-395.
4. Stein, J.D., et al., Risk factors for developing thyroid-associated ophthalmopathy among individuals with Graves disease. JAMA ophthalmology, 2015. 133(3): p. 290-296.
5. Nilsson, A., K. Tsoumani, and T. Planck, Statins Decrease the Risk of Orbitopathy in Newly Diagnosed Patients with Graves Disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2021. 106(5): p. 1325-1332.
6. Li, G.-m., et al., The anti-inflammatory effects of statins on patients with rheumatoid arthritis: a systemic review and meta-analysis of 15 randomized controlled trials. Autoimmunity reviews, 2018. 17(3): p. 215-225.
7. Shahida, B., et al., Simvastatin downregulates adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes and orbital fibroblasts from Graves』 ophthalmopathy patients. Endocrine connections, 2019. 8(9): p. 1230-1239.
