【笔记回顾】促甲状腺激素垂体瘤（上）：发病机理，病理，临床表现

18章 促甲状腺激素垂体肿瘤(Thyrotrophin-Secreting Pituitary Tumors)

YonaGreenman

分泌促甲状腺养素的腺瘤是垂体肿瘤中最不常见的。患者有甲状腺功能亢进的体征和症状，与血清甲状腺激素水平高和TSH水平升高或不正常有关。大多数肿瘤为大腺瘤，所以临床上常表现为肿瘤压迫邻近结构。GH和PRL共同分泌并伴有相关临床症状是常见的。

垂体显微外科手术是治疗的基础，为小肿瘤提供了良好的缓解机会，或通过大肿瘤的减瘤来改善症状。考虑到生长抑素类似物在控制肿瘤分泌超量和肿瘤生长方面的有效性，在手术失败后，生长抑素类似物被推荐作为二线治疗。放疗应保留给极少数对生长抑素类似物治疗无反应的患者。随着诊断和治疗工具的改进，这些罕见的垂体肿瘤的大多数患者可能得到成功控制。

与甲状腺机能亢进症并存的，垂体肿块和超量的促甲状腺素分泌是分泌促甲状腺素垂体腺瘤(TSPAs)的特征。在早期放射免疫分析的时代诊断这些肿瘤时受到制约(be compromised),在正常和受抑制的促甲状腺激素(TSH)水平之间无法区别。在患有原发性甲状腺疾病的患者中，到目前为止最常见甲状腺功能亢进症的病因，是TSH水平被周围甲状腺激素升高所抑制，因此在血清中检测不到。当TSH本身起甲状腺过度刺激作用，就很容易被发现，或是在不适当的正常范围或实际上是升高的。因为以往的实验室局限性，患者往往被误诊患有原发性甲状腺机能亢进症，导致错误的治疗决定。引入敏感的TSH免疫分析带来检测增加，最近瑞典的流行病学研究报告:发病率从1991-1994年的每百万人0.05例上升到2005-2009年的每百万人0.26例。尽管如此，它们仍然属于很罕见的疾病，是垂体腺中最不常见的腺瘤，在垂体腺瘤流行病学、尸检病理研究系列、手术研究系列中分别占0.7%、0.6%、2.7%。

发病机理

下丘脑或外周内分泌功能紊乱的作用相对于垂体细胞中固有的病变在垂体腺瘤发病中的作用一直是研究的热点。分泌TSH的肿瘤，和其他类型的垂体腺瘤一样，被发现起源是单克隆的。可能涉及到几种机制,互相作用以启动垂体细胞的转化和促进增殖，包括垂体肿瘤易感基因突变、增殖细胞信号通路过度活化，肿瘤抑制基因表达不足，以及激素调节通路的改变。

激素调节通路

分泌的促甲状腺素(TSH)，是一种α-亚单位和β-亚单位组成的糖蛋白激素,由促甲状腺激素细胞对促甲状腺激素释放激素(TRH)的兴奋刺激和甲状腺激素负反馈抑制的综合反应所控制。由下丘脑的室旁核神经元分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)是垂体促甲状腺激素（TSH）合成和分泌的主要刺激因子。促甲状腺激素释放激素(TRH)也通过控制TSH的转译后的糖基化调节TSH的生物活性。甲状腺激素介导对TSH和TRH基因的负反馈调控，正常的甲状腺激素受体是必不可少的。甲状腺素(T4)通过II型5 ' -脱碘酶(D2)转换成三碘甲状腺原氨酸(T3)。然后与甲状腺激素核受体(TR)结合,与TRH和TSH亚基基因的启动子区域的甲状腺激素反应要素(thyroid-hormone-responsive elements)相互作用，抑制它们的转录速率。

长期甲状腺功能减退所致垂体增生

失去甲状腺激素反馈抑制, 不仅会导致促甲状腺TRH和TSH超量分泌，而且也会有分泌TSH细胞的增殖性的代偿性增生。促甲状腺细胞增生可能与泌乳素细胞增生和高泌乳素血症相关，可能是持续TRH刺激的结果。组织学显示保存的垂体前叶腺泡型周围有网状纤维网络，但个体的腺泡较大，并含有许多“甲状腺切除术细胞（thyroidectomy cells）”。这些都是大而苍白的细胞，细胞核偏心，数量丰富空泡化的细胞质，特征性地存在于实验性诱发甲状腺功能减退的大鼠的垂体中，以及在长期未治疗的甲状腺功能减退患者中。增生细胞可能起源于先前存在的促甲状腺素细胞区域以及干细胞分化成分泌TSH的成熟细胞。此外，生长激素(GH)和促甲状腺素(TSH)双激素细胞（growth hormone (GH) and TSH bihormonal cells）或“甲状腺生长激素细胞（thyroidectomy cells）”已经在迁延的原发性甲状腺功能减退症患者的垂体内被识别，支持认为生长激素细胞向促甲状腺激素细胞分化，有助于产生甲状腺细胞增生。由于长期甲状腺功能减退垂体腺增大是高度被认可的障碍。垂体增大有时突出，随着生长进入鞍上，模仿肿瘤过程。识别这个实体具有重要的临床意义，如甲状腺素替代治疗能完全解决这些垂体“假性肿瘤(pseudotumors)”，避免无息中进行的手术。罕见的是，会由增生转变成腺瘤，据报道，一些长期未治疗的甲状腺功能减退症患者，在增生的背景下产生单克隆促甲状腺素垂体腺瘤。然而,大多数促甲状腺素垂体腺瘤是原发性垂体病变，与甲状腺功能衰竭无关，没有潜在的促甲状腺素细胞增生，提示促甲状腺释放激素（TRH）的刺激在肿瘤发生中不发挥中心作用，虽然促甲状腺释放激素（TRH）可以作为转化细胞的生长促进剂。

甲状腺激素负反馈受损

TRH或TSH分泌中甲状腺激素负反馈缺陷也可能参与分泌TSH肿瘤的发病机制。在大多数促甲状腺激素腺瘤患者，给予甲状腺激素后，TSH水平不受抑制。一个可能的解释是存在脱碘酶表达或活动性的改变，导致在肿瘤组织中，T3浓度下降。3型脱碘酶(D3)，催化T3生物活性的失活成二碘甲状腺素（diiodothyronine），而T4成不活跃的反T3(rT3)，与正常垂体组织相比，在垂体肿瘤中被发现有6.5倍的表达增加。特别是，在该研究系列中检验过的分泌TSH的肿瘤的D3 mRNA表达量超过正常垂体的13.1倍，而D2 mRNA降低(正常垂体的0.1倍)，表明这种脱碘酶的模式表达可能有助于肿瘤对甲状腺激素反馈的抵抗性。

甲状腺激素对TSH分泌的反馈受损的另一个机制可能涉及到TR功能的改变。人类TR亚型由两个基因编码，THRA和THRB，分别位于染色体17和3。通过不同的启动子的使用和选择性剪接，这些基因产生几种亚型，有各不相同的组织表达和配体结合特性。THRA编码三个亚型,其中只有TRα1,主要在心脏和脑部表达，结合性T3,截断的形式为TRα2和TRα3，无配基的(unliganded),并对TR-调解转录产生显性失活的作用。THRB编码两个T3-结合受体亚型:TRβ1,主要在骨骼肌、肾脏、肝脏表达；TRβ2,主要在促甲状腺激素下拨和TRH神经元中表达,从而是甲状腺激素轴调节的关键中心。TRβ3,只存在于老鼠中,TRβ4无法绑定T3。TRβ2遗传突变是RTH综合征的主要原因，与无配基的TR亚型类似，与对甲状腺激素的抵抗性(RTH)-相关的TRβ2突变体损害TSH分泌的反馈作用。发现基因敲入的老鼠体内含有突变TRβ(TRβPV /PV小鼠)会自发发生促甲状腺激素腺瘤的结果，支持TR突变在TSPA发病机制可能起作用导致甲状腺激素反馈受损的概念。与正常的TRβ不同,突变TRβ不绑定位于细胞周期蛋白D1启动子上的环磷酸腺苷反应元素结合蛋白（the cyclic AMP response element-binding protein），从而导致这个基因本质上的激活。有趣的是，所有TRs缺失的小鼠，有类似的甲状腺激素反馈调节缺失，未见垂体细胞周期蛋白D1过表达，也没有产生促甲状腺激素垂体腺瘤(TSPAs)，表明在TRβPV / PV小鼠模型这存在肿瘤发生需要无配基的 TRβ。AKT及其下游效应器mTOR和p70^S6K在这些小鼠中被激活，导致垂体细胞增殖增加和凋亡减少。

在人类探索中发现，改变TR表达或结构的可能性，可能与TSPA发病机制有关。从6例肿瘤进行TRα1和TRβ1测序报告正常，然而，在一个肿瘤中检测到没有TRα1、TRα2 ，TRβ1 mRNA的表达。在另一项研究中，在2例分泌TSH的肿瘤中发现TRα和TRβmRNA的正常表达水平，但无法检测到细胞核蛋白质，表明RNA加工中转录后的缺陷。相对于正常垂体，3例促甲状腺激素腺瘤的无配基亚型TRβ4的表达相对较高，从而假设这些肿瘤通过TRβ1或TRβ2破坏TSH调节的负反馈是导致TSH分泌不当的因素。

两例分泌TSH的腺瘤中发现TRβ中的体细胞突变。在第一例，因选择性剪接导致TRβ2配体结合区域中135 bp的缺失。第二例在TRβ配体结合区域中发现体细胞突变,引起在TRβ1密码子435上His(组氨酸)被Try(酪氨酸)取代，对应的是TRβ2的密码子450上的。两个TRβ变体均损害甲状腺激素结合，T3依赖性受损负调节TSHβ和糖蛋白α-亚单位基因,并在通配型TRβ上表现出活性显性失活, 能解释这些肿瘤中TSH的负调控缺陷。有趣的是, 在第二例中发现的突变，发生在同样的密码子上，之前确定突变导致RTHβ。然而, 有数百个被诊断为RTH的患者中，很少报道有分泌TSH的肿瘤，提示TR中的种系突变并不足以诱导形成肿瘤。

改变下丘脑信号

下丘脑激素刺激增加，或者，另一方面，下丘脑抑制激素功能的缺陷，可能与促甲状腺素细胞增殖增加和TSH分泌有关。

促甲状腺素释放激素（TRH)

如前所述，促甲状腺素释放激素(TRH)是在促甲状腺激素(TSH)分泌中的主要的刺激因子。突变导致TRH受体或信号转导通路组成成分的本质性的活化作用，也可能潜在参与垂体促甲状腺素垂体腺瘤(TSPA)发病机制。然而, 在筛查的肿瘤中检测到TRH受体,Gαq,Gα11或Gαs没有突变。

多巴胺

多巴胺(DA)及其激动剂抑制TSH分泌，而多巴胺受体阻断剂如甲氧氯普胺（metoclopramide）和多潘立酮（domperidone）在甲状腺功能正常和甲状腺功能减退的受试者中均会增加TSH浓度。2例分泌甲状腺激素肿瘤的患者报道接受长期吩噻嗪（phenothiazine）治疗的患者突显这种多巴胺受体-阻断药物在肿瘤发生方面的易化作用的可能性。但应当指出，长期吩噻嗪治疗不能增强血浆TSH水平。虽然多巴胺受体功能受损可能与分泌TSH肿瘤有关，三例被检测的促甲状腺素垂体腺瘤（TSPAs） 中，多巴胺2型受体没有突变。

生长激素抑制素

生长激素抑止素降低血清中TSH的浓度，正常和甲状腺功能减退的患者，也减少了血清TSH对TRH的反应。分泌TSH的肿瘤表达生长抑素受体(SSTRs)，主要为2和5亚型，对生长抑素类似物治疗有反应，减少TSH分泌，体外抑制肿瘤细胞的增殖，而且临床肿瘤缩小。1例分泌TSH的腺瘤中发现SSTR5基因座杂合性丧失,与不寻常的肿瘤难治侵袭性(aggressive) 以及对生长抑素类似物治疗的耐药性有关，但促甲状腺激素垂体腺瘤（TSPAs）的生长抑素受体(SSTR)的突变尚未见报道。因此，生长抑素的抑制途径似乎是完整的，没有参与这些肿瘤的发病机制。

垂体转录因子的改变

β-TSH基因受局限于垂体前叶的、特别是在促甲状腺素细胞、泌乳素细胞核生长激素细胞中表达的，转录因子Pit-1的转录控制。尽管Pit-1对这些细胞的存活和增殖至关重要，未检测到Pit-1突变，但在大多数被调查的病例中发现基因过表达。

致癌基因，抑癌基因，和生长因子

普遍存在于其他肿瘤的扩增、突变或过表达的癌基因，或灭活的抑癌基因很少参与垂体肿瘤的发生。在13例促甲状腺激素垂体腺瘤（TSPA）中发现3例的11q13上的杂合性缺失，但是位于这个区域的menin基因没有突变。在40%的分泌生长激素的肿瘤中检测到gsp致癌基因，在促甲状腺素腺瘤中未见表达。在分泌促甲状腺素的腺瘤中，碱性成纤维细胞成长因子(bFGF)被发现过表达，提示在这些肿瘤中，碱性成纤维细胞成长因子(bFGF) 可能在细胞的增殖和发生纤维化中发挥作用。碱性成纤维细胞成长因子(bFGF)可能诱发垂体肿瘤中一种过表达的致癌基因，垂体肿瘤转化基因(PTTG)的表达。使用α-糖蛋白亚单位启动子，垂体肿瘤转化基因(PTTG)靶向性过表达，与转基因小鼠模型中存在多激素增生以及分泌TSH，促黄体生成素(LH)、生长激素（GH）的微腺瘤的发生有关。

家族性/遗传综合征

垂体肿瘤可能发生种系突变的结果是导致家族性综合征。多内分泌瘤1型(MEN1)综合征为由肿瘤抑制基因MEN1基因突变导致的常染色体显性疾病。40%的MEN1综合征患者会发展为垂体腺瘤，以大泌乳素瘤为主。极少数病例报道促甲状腺激素垂体腺瘤（TSPA）与MEN1型综合征有关。McCune-Albright综合征是由编码Gs-α的GNAS基因的激活突变的镶嵌性引起的。该综合征中垂体激素超量分泌，通常继发于生长激素增生或分泌生长激素(GH)的肿瘤，但是报道过1例分泌GH、TSH和泌乳素的多激肿瘤素患者。最后，促甲状腺素腺瘤占家族性孤立性垂体腺瘤综合征中的垂体瘤的0.5%，是由香烃受体相互作用蛋白基因突变引起的。

病理

促甲状腺激素细胞约占腺垂体细胞的5%。促甲状腺激素细胞腺瘤是由TSHβ、α-亚基(subunit)和Pit-1免疫染色阳性的嫌色细胞胞组成的。在电子显微镜下，促甲状腺激素细胞腺瘤由细长的角状细胞组成，其胞质突起较长，含有通常沿细胞膜排列的稀疏的球形分泌性小(50-200nm)颗粒。分泌TSH肿瘤有一个有趣的特征，很多是多激素的，在TSH以为，还以不同的组合分泌α-亚基,泌乳素(PRL)、生长激素（GH）、促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素(FSH)。最常见的是GH和PRL与TSH共同分泌，符合常见由这些激素共享的Pit-1转录调控。促甲状腺素腺瘤是单形的（monomorphous），由一种有形态学特点的细胞分泌两种或两种以上的激素，或多形的（plurimorphous），由两种或两种以上形态上不同的细胞组成，各自分泌不同的激素，有时会在同一个分泌颗粒中产生。尽管细胞的细胞质免疫染色阳性，分泌激素可能并不总是有临床上的表现，或并非总由血清TSH水平升高所致。这种矛盾可能是由于TSH分子的合成要么未被分泌或常规化验方法不能检测到。未结合的α-亚基和β-亚基分泌在生物学上的不活跃可以解释这些肿瘤缺乏的临床表现。

分泌TSH的肿瘤通常是侵袭性大腺瘤,倾向于有特有的纤维一致性(very fibrous consistency)，可能是由于碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达增加所致。在最近的一个研究系列中，10例分泌TSH的肿瘤中3例根据WHO标准属于非典型性腺瘤，(侵袭性生长，有丝分裂活性增加，p53染色阳性，和细胞中Ki67大于3%)。然而，这3例肿瘤没有复发或转移，表明这些病例的形态特征和生物学行为之间缺乏联系。

到目前为止，有3例分泌TSH的垂体癌被报道。除了局部侵袭性，也有证据表明肿瘤转移到肺，肝脏，骨骼和腹腔，脑组织，鞘内间隙（intrathecal space）。

临床特征

诊断时的平均年龄约为45岁，范围从8岁到84岁，男女比例为1:1.12(表18.1)。临床表现与腺瘤激素超量分泌模式有关，以及根据其大小，由肿瘤对相邻的结构存在压迫。

表18.1分泌促甲状腺素(TSH)的垂体肿瘤患者的临床特点

甲状腺功能亢进

大多数分泌TSH的肿瘤的患者出现不同严重程度的典型的甲状腺功能亢进的症状和体征，与由原发性甲状腺疾病引起的难以区分。然而，不像Grave病（弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进），有女性占优势的自身免疫性甲状腺疾病的特点，促甲状腺素瘤的甲亢性别倾向不明显，没有胫骨前粘液水肿（pretibial myxedema）和杵状指（acropachy），罕见眼病（ophthalmopathy）。双侧眼球突出只出现在少数并发Graves病或随后发生自身免疫性甲状腺炎的患者中。有报道3例促甲状腺素腺瘤（TSPAs）患者因垂体肿瘤侵袭单侧眼球突出。

甲状腺功能障碍的病史往往较长，诊断延迟可达数年，特别是当病人被按原发性甲状腺功能亢进误诊和误治时。甲状腺完好的患者从病史记载到有甲亢到诊断TSH腺瘤之间，平均延迟6+2年，相仿的是，在先前已行甲状腺治疗的患者，平均延迟12+3年。然而,最近的研究系列报道从出现症状至诊断之间的时间显著缩短，平均延迟时间为4.5个月。然而，与桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）有关的促甲状腺素腺瘤（TSPAs）的诊断可能会延迟，因为这些患者没有甲状腺功能亢进。患者服用左旋甲状腺素片(L-thyroxine)替代治疗期间，对TSH抑制不足，提示有自主的TSH分泌。早期研究系列中报道30%的患者接受不适当的甲状腺切除术或放射性碘甲状腺消融，但在最近的报告中仅有5%。与甲状腺功能亢进相关的心血管症状如心动过速、房颤和心力衰竭不常被描述，很少有周期性发作的瘫痪报道。

甲状腺肿大（Goiter）

根据体格检查，约80%的患者有甲状腺肿大(表18.1)。甲状腺结节也经常有报告，但分化型甲状腺癌仅有几例报道。

甲状腺肿大甚至在以前接受过甲状腺切除术的患者中也很常见，因为在持久的TSH刺激下残留的甲状腺可能会增大。事实上，对原发性甲状腺疾病治疗不当，患者甲状腺切除术后甲状腺的再生长，会提醒医师注意TSH产生超量。

垂体肿瘤肿块效应

分泌TSH的肿瘤通常是大的，在诊断时77%属于大腺瘤(表18.1)。高侵袭性大腺瘤发生率高往往归因于这种肿瘤亚型在敏感的TSH免疫测定时代到来前常被延迟诊断。有报道，以前接受过甲状腺消融术的患者，侵袭性大腺瘤发病率的增加。相比之下，没有接受过直接针对甲状腺初级治疗的患者更容易出现鞍内肿瘤。有以前的甲状腺消融术病史的侵袭性肿瘤的患者，就类似库欣病双侧肾上腺切除术后发生Nelson综合征的患者中所描述的。

鉴于大腺瘤的高发生率，以及继发于周围解剖结构受压的症状和体征很常见。约30%的患者主诉头痛，视野障碍和视力受损的报道并不少见。在大多数研究系列中没有详细介绍垂体前叶激素功能的研究，削弱了对垂体功能减退的准确评估。在15-20%的病例中有报告，会出现如闭经、阳痿、性欲减退等性腺功能减退的症状，但可能经常是继发于同时存在的高泌乳素血症。在最近的大的研究系列中，12.8%的患者(9/70)被诊断伴有垂体功能减退，(5例患者有性腺功能减退，1例有肾上腺功能减退症，3例同时兼有上述激素功能减退)。

在过去十年，随着促甲状腺素腺瘤诊断的相当大的演化，超灵敏TSH检测方法的广泛应用，垂体成像的改善，可以预期肿瘤会在早期得到诊断。事实上，在最近的大的病例研究系列中，有报道称微腺瘤相对发病率有所上升，但这一发现并不普遍，在其他队列中大腺瘤对微腺瘤的高比率仍保持稳定。此外，随着时间过去，在大腺瘤中诊断延迟期明显较短，提示促甲状腺素腺瘤（TSPAs）在本质上是大的和侵袭性的，而不是诊断延迟的结果。

激素协同分泌（Hormone Cosecretion）

据报道，在大约15%的患者中，GH的协同分泌很常见(表18.1)。在一些伴有肢端肥大症患者，甲状腺功能亢进的体征和症状可能会被忽视，与GH超量分泌有关的临床表现可能占优势。有报道近12%的患者报告有高泌乳素血症，除了TSH诱发的甲状腺功能亢进症以外,患者多表现为闭经、溢乳，阳痿，或性欲减退(表18.1)。虽然肿瘤本身协同分泌泌乳素是常见的，在一些患者中，高泌乳素血症可能是继发于大的促甲状腺素腺瘤对垂体柄的压迫。在多达6%的病例中存在协同分泌FSH和/或LH，但不常见的。LH超量分泌可能很少表现为雄激素水平升高。

免疫组化报告联合表达激素的发病率较高，提示这些激素可能没有足够数量的分泌导致临床疾病。有报道，8例促肾上腺皮质激素免疫染色阳性，但临床上未见高皮质醇增多症。